메디칼타임즈=박상준 기자피브레이트 계열 약제는 중성지방을 줄이고 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 높이지만, 대규모 연구에서 실패한 약으로 평가되는 이상지질혈증 치료제다. 페노피브레이트는 서양인을 대상으로 진행된 FIELD와 ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했다. 또 다른 피브레이트 계열 약제인 페마피브레이트도 PROMINENT 연구에서 중성지방을 낮췄지만 심혈관 혜택 입증에 실패했다.그럼에도 피브레이트 계열 약제는 심혈관질환을 예방하기 위해 필요한 스타틴 병용 파트너라는 게 전문가들의 중론이다. FIELD와 ACCORD는 중성지방 수치가 높지 않은 환자군에게 페노피브레이트를 투약해 유의한 결과가 나타나지 않았는데, 이렇듯 연구 디자인 한계가 있다는게 전문가들의 평가다.PROMINENT는 페마피브레이트 치료에 따라 중성지방이 감소했음에도 불구하고, 약제 특성상 공격인자 총합이라 할 수 있는 아포지단백B(ApoB) 수치를 높여 치료에 따른 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 차이가 나타나지 않아 심혈관 혜택으로 이어지지 못한 것으로 분석된다. 이에 국내 연구팀이 피브레이트 계열 약제의 연구 실패를 교훈 삼아 새로운 디자인의 대규모 랜드마크 연구를 시작한다. ‘ENSEMBLE’로 명명된 이 연구는 고중성지방혈증을 동반한 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 목표 미달성 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자를 대상으로 에제티미브와 페노피브레이트 복합제 효능을 평가한다. ENSEMBLE 공동 연구 책임자(PI)인 고대 안암병원 김신곤 교수(내분비내과)를 만나 연구의 의미에 대해 들어봤다.고중성지방혈증 동반 당뇨병 환자에게 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 관리가 중요한 이유는?스타틴을 복용해도 예방되지 않는 60~70%의 심혈관질환 위험, 즉 잔여 위험도를 낮추기 위해서다. 잔여 위험도에 영향을 미치는 요인에는 중성지방이 많이 포함된 중성지방 풍부 지단백(Triglyceride rich lipoprotein, TRL)인 VLDL, IDL 등이 있다. 이들은 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 정상 수치에 도달하더라도 심혈관질환 위험을 높일 수 있는 요인이다.결국 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 포함해 심혈관질환을 일으키는 공격인자 총합인 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 조절이 심혈관질환 예방에 중요하다. 이는 총 콜레스테롤에서 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 뺀 값으로 계산할 수 있지만 더 정확하게는 ApoB로 측정할 수 있다. 결국 심혈관질환 위험을 낮추기위해서는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 낮춰야 하고 정확히는 ApoB를 줄여야 한다.비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 목표로 실시하는 최초 대규모 랜드마크 연구인 ENSEMBLE의 공동 PI다. 연구 규모와 평가요소는?에제티미브와 페노피브레이트 복합제인 제페노를 기반으로 디자인된 연구다. 에제티미브는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)과 ApoB를 떨어뜨리고 페노피브레이트는 중성지방과 ApoB를 낮춘다. 즉, 에제티미브와 페노피브레이트 복합제는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 TRL인 VLDL과 IDL을 모두 낮춰 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 조절할 수 있다.ENSEMBLE은 지금까지 실패했던 FIELD, ACCORD, PROMINENT에서 교훈을 얻고 성공할 수 있는 디자인으로 설계했다. 국내 약 40개 병원이 참여하며 4,000여명을 모집해 3~4년 동안 추적관찰할 계획이다. 대한내분비학회 정윤석 이사장(아주대병원 내분비대사내과 교수), 대한당뇨병학회 원규장 이사장(영남대병원 내분비대사내과 교수)이 공동 PI로 참여한다. 양 학회가 처음으로 공동 지원하는 대규모 연구라는 점에서 의미가 크다.ENSEMBLE 연구 세부 디자인이 궁금하다?아토르바스타틴 10 mg을 복용하거나 이와 동등한 수준의 스타틴으로 치료받지만 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)이 100 mg/dL 이상·중성지방이 200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만이며 심혈관질환 위험요인이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 진행된다. 이들은 스타틴용량을 높이거나 다른 치료전략을 고려해야 하는 환자다. 이에 연구에서는 환자군을 아토르바스타틴 용량을 2배 늘려 20 mg을 복용하는 군과 아토르바스타틴 10 mg에 더해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제를 병용하는 군으로 무작위 배정해 추적관찰할 계획이다.1차 목표점은 주요 심혈관계 사건과 당뇨병성 미세혈관 합병증으로 설정했다. 기존 대규모 연구에서는 심혈관 안전성을 주로 확인했지만, 삶의 질 측면에서 미세혈관 합병증도 중요하다. 이에 미세혈관 합병증으로 당뇨병성 망막병증(이하 망막병증)과 당뇨병성 신증을 확인한다. 심혈관계 영향 연구(CVOT)가 비열등성 확인으로 출발해 우월성을 증명하는 과정으로 진행된 만큼, ENSEMBLE도 비열등성 입증 이후 우월성을 평가할 계획이다.주목해야 할 평가요인이 있다면?망막병증 예방 효과다. 망막병증 치료는 이미 진행된 상황에서 레이저 광응고술이나 유리체절제술, 유리체강 내 약물주입술 등 방법외엔 없다. 즉 망막병증이 심하지 않은 환자의 진행을 예방하는 약제가 없다. 그러나 페노피브레이트는 FIELD, ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했을지라도 망막병증 위험을 낮추는 것으로 조사됐다. 국민건강보험공단 데이터를 토대로 진행된 리얼월드 연구에서도 페노피브레이트가 망막병증 환자의 유리체강 내 약물주입술 시행을 줄이는 것으로 확인됐다.이에 연구에서는 망막병증이 발생 또는 진행됐거나 망막병증으로 인한 실명, 실명을 막기 위한 수술적 치료 시행 등을 확인한다. 이를 통해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제의 망막병증 예방 효과를 볼 수 있을 것이다. 아울러 호주에서 페노피브레이트가 망막병증 예방 적응증을 받은 만큼, 우리나라도 페노피브레이트 적응증이 망막병증 예방까지 확대돼야 한다고 생각한다. ENSEMBLE 결과가 발표되면 임상에 어떤 변화를 기대할 수 있나?에제티미브와 페노피브레이트 복합제가 당뇨병 환자의 대혈관 그리고 미세혈관 합병증 위험을 낮추는 효과를 증명한다면 국내뿐 아니라 전 세계 가이드라인에 영향을 미칠 것으로 기대한다. 스타틴 복용에도 불구하고 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 수치가 높은 당뇨병 환자는 에제티미브와 페노피브레이트를 병용해야 한다는 권고안이 국내외 가이드라인에 포함된다면 전 세계 당뇨병 환자의 건강과 행복에 기여할 수 있을 것이다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 비만약으로 사용되던 리라글루타이드, 세마글루타이드에서 자살 충동이 보고된 가운데 이번엔 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA) 전반적으로 당뇨 망막병증의 위험을 높인다는 연구 결과가 나왔다.위약 대비 GLP-1은 당뇨 망막병증의 위험을 약 30% 올렸지만 인슐린과 비교해서는 위험이 62% 가량 줄여들어 약제 사용에 따른 상대적인 위험과 혜택의 판단이 중요한 포인트로 부상하고 있다.이같은 내용의 연구 결과가 29일부터 30일까지 진행된 미국 망막전문가협회 2023년 연례회의(ASRS 2023)에서 공개됐다(doi.org/10.1016/j.survophthal.2023.07.002).당뇨망막병증(DR)은 당뇨병의 3대 합병증의 하나로 망막의 혈관이 손상되며 발생하며, 당뇨병의 유병기간이 길어지거나 나이가 들수록 증가한다. 당뇨병 발병 후 20년이 지나면 제1형 당뇨병환자의 99%, 제2형 환자의 60%에서 망막병증이 생기고 제1형은 86%가, 제2형은 약 33%에서 실명을 초래한다.GLP-1는 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는데 지난 10년간 저혈당의 위험이 낮으면서도 HbA1c 수준을 낮추고 체중 감소를 촉진하는 것으로 입증돼 제2형 당뇨병 치료의 주요 옵션으로 부상하고 있다.미국 망막전문가협회 2023년 연례회의는 메타분석 결과를 토대로 GLP-1 제제의 당뇨 망막병증 위험도 상승 가능성을 제기했다.문제는 GLP-1가 DR에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않고 일부 임상 시험에서는 GLP-1 투약 후 DR 위험이 증가하는 것으로 나타났다는 점.SUSTAIN 심혈관 임상시험(CVOT)에서는 위약 대비 세마글루타이드 그룹에서 DR 위험이 유의하게 증가한 바 있다.연구진은 GLP-1이 DR 유발에 영향을 미칠 수 있는지 확인하기 위해 FDA가 승인한 GLP-1 제제를 위약, 인슐린 또는 경구 항당뇨병 약제와 비교하는 위해 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상 시험을 메타분석했다.총 10만 6819명이 포함된 93개의 임상 시험을 대상으로 코호트 간에 DR, 안구 부작용(AE), 인구 통계 및 임상 특성의 비율을 비교했다.분석 결과 GLP-1 사용은 위약에 비해 초기 단계 DR(RR = 1.31) 및 초기 단계 망막 AE(RR = 1.29)의 위험 증가와 유의한 관련이 나타났다.다만 인슐린과 비교할 경우 GLP-1은 후기 DR로부터 보호 효과를 나타냈다(RR = 0.38).개별 GLP-1 성분을 분석한 결과 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 DR 위험이 가장 높았지만(RR = 2.18), 이 역시 후기 DR 위험은 인슐린 대비 낮았다(RR = 0.25).이어 DR 위험도는 연령, HbA1c, 체중, BMI, 당뇨병 지속 기간, 성별, 인종 및 민족성 등 인구통계학적 특성에 따라 상당한 차이가 발생했다.연구진은 "이번 메타 분석을 통해 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 단계 DR의 위험이 증가하고 인슐린에 비해 후기 DR의 위험이 감소하는 것과 관련이 있었다"며 "DR 및 눈에 대한 GLP-1의 영향은 특정 환자 인구 통계학 및 임상 특성에 따라 달라질 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자한미약품은 일주일에 한번 투여하는 주사 제형의 대사질환 치료제로 개발해 온 '에페글레나타이드'를 비만치료제로 적응증을 변경해 출시하기 위한 준비에 착수했다고 31일 밝혔다.한미약품 방이동 사옥 전경이다.이를 위해 한미약품은 지난 28일 식품의약품안전처에 임상 3상 진행을 위한 임상시험계획 승인 신청서(IND)를 제출했다.에페글레나타이드는 2015년 글로벌 제약기업 사노피와 라이선싱 계약을 체결했던 신약후보 물질로,이후 사노피는 6000여명의 대사질환 환자를 대상으로 5건의 글로벌 임상 3상을 진행해 오다 2020년 6월 계약 권리를 한미약품에 반환한 바 있다.반환에도 불구하고 사노피는 이듬해인 2021년 6월 세계 최대 학회 중 하나인 미국당뇨병학회(ADA)에서 해당 임상 결과를 8개 주제로 나눠 구두 발표하며 에페글레나타이드의 잠재력을 설명했다.이 내용은 세계적 권위의 학술지인 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에도 등재됐다.특히 에페글레나타이드는 4000여명의 환자를 대상으로 진행된 대규모 심혈관계 안전성 연구(CVOT)를 통해 주요 심혈관계 및 신장질환 사건 발생 위험도가 감소하는 사실이 확인되는 등 약물의 다양한 혁신성이 입증됐다.이에 한미약품은 비만약 개발 전략을 수립하면서, 에페글레나타이드를 한국인의 비만 기준(체질량지수 25kg/㎡, 대한비만학회)에 최적화된 '한국인 맞춤형 GLP-1'으로 개발할 수 있다는 결론을 내렸다.한미약품 관계자는 "GLP-1 비만약을 시판한 글로벌 기업들이 체중 감소 비율 수치의 우월성을 경쟁적으로 발표하고 있지만, 이는 서양의 고도비만 환자에게 유익할 수 있는 수치"라며 "한국 제약회사가 독자 기술을 통해 개발한 최초의 GLP-1 비만신약으로서 의미가 크다"고 말했다.비급여 제품인 수입산 GLP-1 비만약들이 매우 고가인데다, 전 세계적 공급 부족 사태로 인해 한국 시장 상륙 시점이 불투명한 반면, 한미의 에페글레나타이드는 이들보다 경쟁력 있는 가격을 시장에 제시할 수 있으면서도 안정적 공급이 가능하다는 강점이 있다.한미약품 신제품 개발본부장 김나영 전무는 "상대적으로 BMI 수치가 높은 서양인 환자들을 타깃으로 개발된 외국산 GLP-1 비만약들 보다 한국인에게 최적화 된 에페글레나타이드의 경쟁력이 더 우수할 것으로 판단하고 있다"며 "에페글레나타이드의 혁신적인 잠재력이 대규모 글로벌 임상을 통해 이미 확인된 만큼, 한국에서의 임상을 빠르게 진행해 가급적 빨리 국내 시장에 우선 출시할 계획"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자제2형 당뇨병 치료제 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)의 당뇨병성 망막병증(DR) 부작용 이슈가 재확인됐다.세마글루타이드의 개발 당시 임상에서 망막병증의 환자 증가가 관찰됐지만 이번엔 총 6만 여명이 포함된 메타분석에서 비슷한 경향성이 발견된 만큼 고위험군에 대한 모니터링이 필요할 전망이다.미국 세인트루이스의대 내분비내과 스튜어트 G. 앨버트 등 연구진이 진행한 GLP-1 제제 투약과 망막병증의 상관성 연구 결과가 당뇨병 및 대사 증후군: 임상 연구 및 리뷰 1월호에 게재됐다(doi.org/10.1016/j.dsx.2022.102696).GLP-1 제제는 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환(CVD) 환자의 주요 심혈관 부작용을 감소시키는 약물로 최근에는 비만 치료제로도 활용 영역을 넓힌 바 있다.주사형 세마글루타이드(제품명 오젬픽)문제는 해당 계열 약제 세마글루타이드의 SUSTAIN 임상 진행 과정에서 당뇨병성 망막병증 이상 증가 현상이 관찰됐다는 점. 관련 내용이 2017년 미국당뇨병학회에서 보고되면서 원인을 두고 전문가들간 해석이 분분했다. 가장 설득력 있는 가설은 당화혈색소(A1c)의 급격한 하락이 증세를 악화시켰다는 것이다.연구진은 당뇨병성 망막병증의 악화가 약물 종류 또는 A1c의 감소에 영향을 받은 것인지 확인하기 위해 여러 연구를 종합 분석하는 메타분석에 착수했다.GLP-1 RA의 주요 심혈관 결과 시험(CVOT)을 살핀 7개 연구(n = 5만6004) 및 세마글루타이드를 대상으로 한 11개 연구(n = 1만1894명)를 대상으로 회귀 분석을 시행했다.분석 결과 전반적으로 GLP-1 제제는 망막병증의 상대적 발생률(relative rate, RR)을 크게 증가시키지 않았지만(RR 1.09), A1c의 감소 및 투약 지속 시간은 당뇨병성 망막병증 증가와 상관성이 있음을 확인했다.세마글루타이드에 대한 11개 연구에 대한 하위 분석에선 제형에 따른 차이가 관찰됐다.6개 연구(n = 5610)는 경구 세마글루타이드를, 5개 연구(n = 6284)는 피하 세마글루타이드를 투약했는데 전반적으로 신규 및 악화된 망막병증의 상대 발생률이 증가했다(RR 1.22).특히 당뇨병성 망막병증은 피하 세마글루타이드를 1년 초과해 투여한 경우 상대적 발생률(relative rate, RR)이 56% 증가했고, A1c가 1.0% 초과 감소한 경우는 59% 증가해 이 두 항목이 주요 위험 인자임을 확인했다.연구진은 "이번 메타 분석은 A1c의 급격한 개선이 심혈관 사건 개선뿐 아니라 망막병증 비율의 증가와 상관관계가 있음을 보여준다"며 "이번 연구는 망막병증 발생의 상대적 위험과 CVD에 대한 이익의 균형을 맞추는 데 도움이 될 수 있다"고 말했다.이어 "피하용 세마글루타이드의 위험 증가와 달리 경구용에서는 그런 차이가 발생하지 않았다"며 "따라서 GLP-1 제제 투약을 시작한 후 고위험군 및 제형에 따라 망막병증의 위험을 평가하기 위해 안과와 긴밀한 협력해야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"세마글루티드의 우수한 혈당 강화효과를 고려했을 때 게임체인저가 될 수 있다는 생각이다. 이러한 효과를 국내에서도 보기 위해 전 세계 흐름에 맞춘 스마트한 정부의 정책이 필요하다."인구 고령화가 진행되면서 대표적인 만성질환 중 하나인 2형 당뇨병의 장기적 합병증 예방을 위한 조기 치료가 강조되고 있다. 여기에 더해 젊은 2형당뇨병 환자가 증가하면서 스크리닝을 통한 적절한 치료 역시 필요하다는 게 전문가의 조언이다.이렇듯 당뇨병 치료가 강조되고 있는 상황에서 국내에 신규 치료제들이 속속 진입하면서 임상현장에서 선택할 수 있는 선택지도 다양해 지고 있다. 국내 상황으로 눈을 돌려보면 지난 4월 2020년 미국당뇨병학회(ADA)를 뜨겁게 달궜던 세마글루티드 패밀리 치료제가 연달아 허가를 받으면서 게임체인저가 될 수 있을 것이란 기대감이 나오고 있다.최성희 이사대한당뇨병학회 최성희 국제협력이사(분당서울대병원, 이하 이사)는 세마글루티드가 혈당감소와 체중감소 측면에서 향후 당뇨병 치료에 다양한 역할을 할 것으로 기대했다.최 이사에 따르면 국내 가이드라인은 인슐린 저항성을 중심으로 하는 2형 당뇨병 환자에서 생활습관 이외에는 메트포르민만 1차 치료제로 사용된다. 하지만 2차 선택 약제들에 대해서는 다양성이 보장돼 GLP-1 RA 와 SGLT-2 억제제 역할이 커지고 있다.최근 가이드라인은 경구제가 실패했을 경우 환자에게 사용하는 첫 번째 주사 치료제로 과거 기저 인슐린을 넘어 요즘에는 GLP-1 유사체를 추천하고 있다는 게 그의 설명.최 이사는 "많은 가이드라인에서 첫 번째 주사제로 GLP-1 유사체를 선택하는 것은 확실하게 바뀌고 있는 트렌드로 주사제를 기피하는 환자 특성상 치료 횟수를 줄여주는 방법이 제일 좋다"며 "경구용 세마글루티드에 기대를 많이 하고 있는 이유로 주사제를 기피했던 환자들이 GLP-1을 사용하고 싶어 한다"고 말했다.지난 4월 주 1회 주사제인 오젬픽과 세계 최초의 경구용 GLP-1 RA 리벨서스가 허가를 받은 만큼 실제 처방에 대한 요구도가 늘어나고 있다는 의미.오젬픽과 리벨서스는 지난 2020년 미국당뇨병학회 학술대회에서 SUSTAIN(오젬픽)과 PIONEER(리벨서스) 임상 시리즈를 통해 기존 치료제들을 모두 꺾으며 도장깨기를 시전한 바 있다.이를 고려해 주사제를 거부하는 환자들은 복합 요법이나 2차 선택 약제로도 바로 사용할 수 있는 강점이 있을 것이란 기대감이 존재하고 있는 것."세마글루티드 기존 GLP-1 RA 약제와 비교 분명한 효과"최 이사가 세마글루티드에 주목하는 이유는 우수한 혈당강화효과를 보이고 있기 때문이다. 당뇨병 치료에서 부수적인 부분이 많이 언급되지만 결국 가장 중요한 혈당 조절이 안된다면 문제가 된다는 시각이다.최 이사는 "세마글루티드가 게임체인저가 될 수 있을 거라고 생각하는 여러 가지 중요한 이유는 혈당 강하에도 굉장히 우수하기 때문이다"며 "기존의 같은 GLP-1 제제에 비해서도 주사제거나 경구제이건 간에 굉장히 뛰어난 혈당강하 효과를 가지고 있다는 것이 의료진들이 기대하고 있는 측면이다"고 밝혔다.이와 함께 GLP-1에 대한 부작용 때문에 사용하지 못했던 경우도 세마글루티드는 상대적으로 부작용이 적다는 점에서 체중 감소 효과를 기대할 수 있다는 설명.그는 "기존의 주 1회 주사제인 둘라글루타이드가 가지지 못한 체중 감량 효과와 조금 더 강력한 혈당 강하 효과가 확실하게 다른 특징이라고 보고 있다"며 "이런 약제들이 국내에 들어와서 다른 약들과 병용 요법을 해봤을 때 많은 기대 효과를 가지고 있다"고 언급했다.세마글루티드의 경우 현재 주사제인 오젬픽과 경구제인 리벨서스가 허가를 받은 상황. 다만 리벨서스는 아직 CVOT(심혈관계 영향 연구)나 MACE(심혈관계 사건) 연구가 진행 중이라는 한계도 존재한다.이에 대해 최 이사는 주사제보다 경구제를 선호하는 국내 환자 성향을 고려했을 때 처방에 큰 영향을 주지 않을 것으로 전망했다.그는 "나머지 혈당 강화 효과는 경구제가 좋게 나왔고 경구제가 부작용으로 위장관(GI) 울렁거림이 있을 것으로 생각했지만 생각보다 훨씬 적어 사용하지 않을 이유가 없다"며 "심혈관질환 연구가 몇 년 안에 결과가 나올 것으로 보고 데이터 하나가 없다는 이유로 주사제에 비해 처방이 적을 것 같지는 않다"고 밝혔다.또 최 이사는 "경구제와 주사제는 우리나라 사람들에게 하늘과 땅 차이라고 느껴질 정도일 것이고, 약간 울렁거리는 부작용이 없다고는 하지만 환자에 맞춰서 잘 처방하고 보험만 뒷받침 된다면 엄청난 게임체인저가 될 가능성이 있다"고 전했다."보험 장벽 허들 존재…환자혜택 위한 유연성 필요"하지만 아직까지 세마글루티드 치료제는 급여권에 진입하지 못한 상태다. 특히, 해외의 상황을 봤을 때 치료제의 가격은 환자에게 부담으로 작용할 가능성이 높다.최 이사는 "세마글루티드가 기대를 하고 있지만 보험 급여에 대한 문제가 걱정되는 것은 사실이다"며 "기전적으로 훌륭한 약들이 들어왔을 때 급여를 받지 못해서 사용을 중단하거나 비급여로 사용하게 된다면 약이 가지고 있는 장점을 전혀 발휘하지 못한다는 생각이다"고 지적했다.가령 앞서 빅토자와 같은 좋은 약들이 있었지만 보험 급여에 제한이 있었던 만큼 사용하지 못하고 중단되는 일들이 반복돼서는 안 된다는 것이 최 이사의 의견.그는 "리벨서스의 PIONEER 연구 같은 경우 둘라글루타이드와 1:1 비교에서 혈당 강하 효과가 훨씬 더 유리해 사용하지 않을 이유가 없다"며 "환자를 치료할 수 있는 방법이 6가지가 있어도 3가지만 사용할 수 있으면 안 되기 때문에 좋은 치료를 다양하게 할 수 있는 치료 옵션을 주는 것이 가장 중요하다"고 강조했다.다만, 건보재정의 한계가 있는 만큼 최 이사는 향후 급여진입의 제한이 있다면 무조건 진입을 제한하는 것보다 환자 부담금을 조정하는 절충안도 제시했다.최 이사는 "건보 재정의 제한으로 보험에서 100% 부담이 어렵다면 비급여가 아닌 50% 환자 부담금으로 조정하는 방안도 고민해볼 가치가 있다"며 "의료비나 정책적으로만 집중하지 말고 좋은 보험제도로 환자들에게 혜택을 줄 수 있도록 유연하게 강구할 만한 필요가 있다"고 말했다.끝으로 그는 "비만과 당뇨병을 동시에 개선할 수 있는 약제로서 포지셔닝을 하려면 의학적 기전에 따라서 환자들에게 처방할 수 있는 자율성이 있어야 한다"며 "경구용 GLP-1 RA와 같이 국내에 들어오고 있는 약들의 경우 전 세계에서 나온 데이터에 맞춰 환자들이 혜택 볼 수 있게끔 하는 스마트한 정부의 정책이 요구된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자13일 당뇨병학회는 SURPASS 임상의 주 연구자인 플리아스 교수를 초청, 티제파타이드의 임상적 활용성을 모색하는 시간을 마련했다."수술을 뛰어넘는 신약이 나왔다."차세대 당뇨병 신약 티제파타이드가 베일을 벗으면서 대한당뇨병학회 등 의학계가 임상적 활용 가능성을 주목하고 있다.체중 감소 및 혈당 강하 효과에서 기존 약제들 대비 우월한 효과가 확인됐다는 점에서 도입 시기 만이 관건일 뿐 임상에서의 기대감은 더할 나위가 없다는 반응이다.13일 당뇨병학회는 경주 하이코에서 춘계학술대회를 개최하고 SURPASS 임상을 통해 베일을 벗은 티제파타이드에 대해 집중 점검하는 시간을 마련했다.GLP-1과 함께 중요한 인크레틴 호르몬인 GIP(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)는 2형 당뇨병 환자에서 그 반응이 저하돼 있다는 이유로 그동안 치료제로 주목 받지 못했다.하지만 이후 여러 연구 결과에서 GIP 이 GLP-1과 함께 사용될 경우 혈당 강하 효과 및 체중 감소 효과 측면에서 시너지 효과를 발휘한다는 것이 밝혀지면서, GIP/GLP-1 이중 수용체 작용제 개발이 활기를 찾게 됐다.티제파타이드는 이중 수용체 작용제 중 가장 선두에 있는 약제로서 SURPASS라는 3상 임상 연구 결과를 통해 놀라운 혈당 강하 및 체중 감소 효과를 보고한 바 있다.당뇨병학회는 본회의 강연을 통해 SURPASS 임상의 주 연구자인 미국 LA 국립연구기구 소속 플리아스(J. Frias) 교수를 초청, 항당뇨병 신약으로서 티제파타이드 임상 연구 결과와 함께, 비만 및 NASH 치료제로의 현재 진행 중인 연구 결과 등을 살피는 시간을 마련했다.그간 혈당과 체중 감소에서 주목을 받은 약제는 세마글루타이드와 둘라글루타이드로 모두 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 주 1회 주사하는 GLP-1 제제다. 세마글루타이드는 SUSTAIN7 임상에서 둘라글루타이드 보다 앞서는 효과를 보였다.플리아스 교수는 "티제파타이드는 GIP 펩타이드를 기반으로 GIP와 GLP-1 수용체 모두를 가지도록 수정돼 2개의 약동학적 타겟에 대응한다"며 "반감기는 116.7시간으로 주 1회 주사 용법을 가능케 한다"고 말했다.그는 "둘라글루타이드 1.5mg과 티제파타이드의 혈당 수치 변화를 비교한 2b상에서부터 티제파타이드는 1mg을 제외하고 5, 10, 15mg는 용량 의존적으로 둘라글루타이드 보다 높은 혈당 감소 효과를 보였다"며 "체중 역시 둘라글루타이드가 베이스라인 대비 2.7kg 감소에 그치는데 반해 티제파타이드는 최대 11.3kg을 감소시키며 기대감을 불러모았다"고 밝혔다.이어 "이를 토대로 2b상의 효능이 제대로 재현되는지 확인하기 위한 3상 SURPASS 임상이 기획됐다"며 "SURPASS 임상은 용량 증가에 따른 내약성 프로파일을 명확히 하기 위한 목적도 있었다"고 설명했다.현재까지 SURPASS 임상은 총 6건이 진행됐거나 진행중이다. SURPASS-1은 위약과의 비교를, SURPASS-2는 세마글루타이드와 비교를, SURPASS-3은 데글루덱과 비교를, SURPASS-4는 글라진과 비교했다. SURPASS-5/6은 인슐린과 결합했을 때의 병합 효과를 살피기 위해 기획됐다.478명을 대상으로 한 SURPASS-1 임상 결과 티제파타이드 5/10/15mg은 각각 기저치 대비 혈당 수치가 1.8, 1.7, 1.7 하락했다.세마글루타이드와 비교한 SURPASS-2에선 1.9 감소에 그친 세마글루타이드 대비 티제파타이드 5/10/15mg은 2.0~2.3까지 추가 하락 효과를 보였다.데글루덱과 비교한 SURPASS-3 임상에서 데글루덱은 1.3 하락에 그친 반면 티제파타이드 5/10/15mg은 각각 1.9, 2.0, 2.1 하락으로 용량 의존적인 혈당 강하 효과를 보여줬다.글라진과의 비교 임상 SURPASS-4에서도 비슷하게 1.4 하락에 그친 글라진 대비 티제파타이드는 2.1, 2.3, 2.4의 혈당 감소로 우월성을 보였다.플리아스 교수는 "당화혈색소(A1c) 5.7% 미만을 달성한 비율에서도 티제파타이드는 압도적인 효과를 보인다"며 "세마글루타이드가 19%, 데글루덱은 5%, 글라진은 4%에 그친반면 티제파타이는 22~46%까지 달성 비율이 훨씬 높다"고 강조했다.조영민 서울의대 내과 교수는 약제 비교를 통해 현 시점에서 티제파타이드가 임상적 활용에서 최적의 약제라는 데 무게를 실어줬다. 그는 "이런 효과는 체중 감소에서도 비슷하게 되풀이 된다"며 "세마글루타이드가 기저치 대비 5.7kg 감소한 반면 티제파타이드는 7.6~11.2kg 감소, 데글루덱과 글라진은 1.9kg, 1.7kg 증가한 반면 티제파타이드는 7~11.3kg, 6.4~10.6kg이 감소해 우월한 효과를 보였다"고 말했다.총 체중에서 5% 이상 감소한 환자의 비율은 세마글루타이드가 54%, 데글루덱이 8%, 글라진이 9%에 그친다. 반면 티제파타이드는 최소 57%에서 최대 80%까지 체중 감소 달성률에서도 효과적임을 알 수 있다.플리아스 교수는 "SURPASS-2 임상만 살펴보면 당화혈색소 6.5% 이하 와 체중 10% 이상 감소 수치 달성률은 티제파타이드 복용군이 60%를 기록한 반면 세마글루타이드는 22%에 그친다"며 사실상 티제파타이드가 차세대 당뇨병 신약으로 부상할 것을 예고했다.그는 "현재 체중감소 효과 및 NASH에 대한 임상인 진행되고 있어 결과에 따라 티제파타이드의 임상 활용성이 더 증대될 수도 있다"며 "이미 메타 분석에서 티제파타이드는 심혈관 안전성을 나타낸 바 있는데 2024년 심혈관계에 미치는 효과를 집중 분석한 SURPASS CVOT 임상 결과도 나온다"고 덧붙였다.당뇨병학회는 메인심포지엄을 통해 주요 임상연구 결과에 근거하여 다양한 임상적 상황에 대한 새로운 신약의 임상적 의의를 리뷰하는 시간을 마련했다.조영민 서울의대 내과 교수는 약제 비교를 통해 티제파타이드의 활용성에 무게를 실어주는 한편 개발 중인 카그릴린타이드+세마글루타이드가 새 왕자가 될 가능성도 제시했다.조 교수는 "둘라글루타이드 1.5~4.5mg 주 1회 요법으로는 체중 감량 효과가 기저치 대비 3~5kg 감소에 그친다"며 "티제파타이드 15mg 주 1회 요법은 최대 11.3kg까지 감소해 게임체인저와 같은 효과를 보인다"고 강조했다.그는 "다만 지금 개발중인 카그릴린타이드+세마글루타이드 2.4mg 주 1회 요법이 효용에서 잠재력을 가진 것으로 평가된다"며 "임상 1상에 불과하지만 기저치 대비 체중이 투약 20주 후 최대 17~18%까지 감소한 것으로 나타나는 등 주목할만한 효과를 보였다"고 말했다.카그릴린타이드+세마글루타이드가 효과면에서 경쟁력이 있지만 임상 1상에 그친다는 점을 감안하면 현재 최적의 선택지는 티제파타이드라는 것이 그의 판단.원규장 당뇨병학회 이사장은 "지난 주에서야 세마글루타이드가 식약처의 허가를 얻었다"며 "국내 당뇨병 신약의 도입 시기를 볼 때 아무리 좋은 약제가 있더라도 관건은 도입 시기가 될 것으로 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "주사치료가 당뇨병 치료의 가장 마지막 단계라는 오해는 풀어야 한다." 최근 메디칼타임즈와 만난 경희대병원 내분비대사내과 오승준 교수(대한당뇨병학회 법제위원회 이사)는 국내 대표적 만성질환인 당뇨병 분야 주사치료에 대한 높은 진입장벽 대해 이같은 의견을 밝혔다. 오승준 보험이사 오 교수는 "환자와 의료진 모두가 주사치료제에 대한 선입견을 갖고 있는 상황"이라면서 "하지만, 환자 상황에 따라 주사치료제가 가장 최선의 치료전략이 될 수도 있기 때문에 의료진과 환자 모두 이러한 오해를 해소하려는 노력이 필요하다"고 거듭 강조했다. 이렇듯 당뇨병 치료 패러다임이 빠르게 변화하기 시작한 것은, 기본적인 혈당강하효과에 더해 심혈관 안전성과 나아가 심혈관 보호효과라는 혜택을 검증해낸 경구제 및 주사제들이 속속 진입하면서 부터다. 국내외 주요 당뇨병학회에서는 이를 근거로, 제2형 당뇨병 환자의 경우 심혈관질환 및 만성 신장질환 등 동반질환 관리를 한층 강조하는 분위기다. 실제 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)는 경구제인 'SGLT-2 억제제'의 대규모 심혈관계임상(Cardiovascular Outcome Trial, 이하 CVOT) 결과들을 인정했고, 주사제인 'GLP-1 유사체'도 죽상경화성심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF) 또는 만성신장질환(CKD)을 진단받았거나 위험성이 높은 환자들에서는 우선 권고치료제로 상향조정한 상태. 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침은 2019년 개정된 이후로 아직까지 변동이 없고, 다음 개정판을 작업중"이라면서 "주요 글로벌 가이드라인은 ADA와 EASD 두 학회가 공동 컨센서스를 형성해 마련한 것이다. 대한당뇨병학회 진료지침 또한 국제적으로 발표된 논문들을 바탕으로 작성되기에 개인적으로는 그 내용이 글로벌 가이드라인들과 크게 다르지 않을 것이라고 전망한다"고 전했다. 일단 2008년, '로시글리타존' 성분제제에 심장병 발생 및 사망위험을 높인다는 메타분석 결과가 나오면서 당뇨병 치료 가이드라인들은 당뇨병 치료제의 심혈관질환 안전성을 주목하게된 계기가 됐다. 이후 모든 당뇨병 치료제에 대해서는 심혈관계 안전성을 입증할 수 있도록 심혈관계결과임상을 진행해야만 한다는 가이드라인이 신설됐고, 당뇨병 치료제는 혈당강하효과와 함께 심혈관계 혜택을 갖춰야 한다는 인식이 자리잡은 것이다. 오 교수는 "2008년 이후 오늘 날까지 최소 13만명 이상의 당뇨병 환자들을 대상으로 많은 CVOT 임상이 진행됐으며 크게 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 유사체로 구분되는 세 가지 계열 약제가 개발됐다"면서 "해당 약제들로 진행된 CVOT는 약 20건 가량으로 파악된다"고 말했다. 당뇨병 치료제 시장 "심혈관 혜택 중립적인 결과 주목해봐야" 치료제 계열별로 CVOT 임상결과들을 살펴보면, 먼저 DPP-4 억제제는 심혈관계에 해를 끼치지 않으면서도 특별한 개선효과를 보고하지 않는 '중립적인(Neutral)' 결과지를 보였다. 또 SGLT-2 억제제로는 '카나글리플로진'과 '엠파글리플로진'이 CVOT에서 의미있는 결과를 나타내며 주목을 받았다. 따라서 2019년 ADA 가이드라인에서는 이를 반영해 심혈관질환을 동반했거나 위험성이 높은 환자에게는 우선권고 약제로 추천하는 변화가 일었다. 이후 발표된 2020년 가이드라인에서는 동일 계열약 '다파글리플로진'을 심부전(HF) 환자에서 효과가 있는 약제로 추가시켰다. 오 교수는 "하지만 SGLT-2 억제제 관련 최근의 연구동향을 보게되면, 중립적인 결과들이 다수 발표돼 귀추를 주목할 필요성은 있다"고 평가했다. 이어 주사제인 GLP-1 유사체의 경우 크게 동물유래의 'Exendin-4 기반' 성분과 인간유래 성분으로 구분되는데, 동물유래 성분인 '릭시세나타이드'의 CVOT 임상 결과는 중립으로 나타났다. 인간유래 성분은 1일1회 투여하는 '리라글루타이드(제품명 빅토자)'가 'LEADER 연구'에서 심혈관계 개선효과를 나타냈고, 주1회 투여제형인 '둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 또한 'REWIND 연구'를 통해 심혈관계 관련 유의미한 혜택을 보고했다. 주목할 점은, 인간유래 성분의 GLP-1 유사체는 대체적으로 긍정적인 CVOT 임상 결과들을 보고하고 있다는 대목이었다. 오 교수는 "GLP-1 유사체는 임상을 통해 체중감량 효과와 심혈관계 위험 감소효과가 있다고 확인되었기에 비만하거나 심혈관질환을 동반한 환자들에 우선 사용을 추천하는 것"이라며 "현재 가이드라인은 1차 약제를 사용한 이후 2차 약제를 선택함에 있어 환자의 심혈관질환 동반여부를 고려해 이에 혜택이 있는 치료제들을 권장하고 있으며, 심혈관계 문제가 없다면 기존 가이드라인을 그대로 따르도록 하는 상황"이라고 말했다. 이러한 분위기를 수용해 미국 및 유럽 당뇨병 치료 가이드라인들의 변화도 빨라졌다. ADA 가이드라인은 올해 전문가 합의문을 통해 당뇨병 주사치료제 중에서도 GLP-1 유사체를 인슐린에 앞서 우선 권고한다는 입장을 밝힌 것이다. 오 교수는 "의료진과 환자 모두의 입장에서 가장 좋은 약제는 장시간 사용할 수 있는 약제일 것이다. 투여를 자주해야 한다면 환자가 선호할 이유가 전혀 없다"면서 "GLP-1 유사체는 최근 '둘라글루타이드'와 같이 주1회 투여하는 제형을 개발하는 추세라고 할 수 있다. 공복혈당을 낮추는 것은 기저인슐린의 역할인데, 현재 인슐린은 하루1번 투여해야 한다"고 변화를 설명했다. 처방기준 손질 10여년간 정체…학계 "현실 반영한 조정 필요해" 오승준 보험이사 국내 상황을 놓고 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침도 주요 글로벌 가이드라인의 경향을 따르고자 하고 있지만, 우리나라의 상황을 반영하지 않고 현실과 완전히 동떨어진 이상적인 지침을 발표하기엔 어려움이 있다"고 운을 뗐다. 그러면서 "우리나라의 GLP-1 유사체 처방기준은 최초의 GLP-1 유사체인 '엑세나타이드'가 허가될때 영국국립보건임상연구원(NICE) 가이드라인을 참고해 마련된 바있는데 당시 NICE의 GLP-1 유사체 처방 가이드라인은 체질량지수(BMI) 35kg/m2 이상의 환자였다"며 "우리나라는 서구에 비해 비만율이 높지 않기에 이보다 조금 낮은 BMI 30을 기준으로 적용했다"고 설명했다. 문제는, GLP-1 유사체가 당시 처방기준에 체중 관련 요건이 포함되면서 3차 약제로 허가를 받았던지라, 실제로 사용할 수 있는 환자군이 많지 않았다는 얘기다. 이유인 즉슨, 3차 약제는 1~2차 약제를 모두 사용하고도 혈당조절에 어려움을 겪는 환자들이 사용하는 약제이기 때문에 치료제의 효과를 확인하는데 어려움이 있어서다. 오 교수는 "3차 약제가 2차 약제로만 사용돼도 효과를 충분히 확인할 수 있다. 미국당뇨병학회에서도 과거 3차 약제 수준에서 권고했던 GLP-1 유사체를 최근에서야 2차 약제 수준으로 끌어올린 이유"라고 전했다. 현재 GLP-1 유사체의 국내 보험 급여기준에 대한 문제점도 제기된다. 기준에 따르면 주사치료를 하는 환자의 경우, 기저인슐린으로 혈당조절이 어려울때 GLP-1 유사체를 처방하도록 하고 있다. 경구제를 사용하고 있다면 BMI 25kg/m2 이상 또는 인슐린요법을 진행할 수 없는 경우에서 '메트포르민'과 '설포닐우레아(SU)' 두 약제로 혈당조절에 실패했을때 GLP-1 유사체를 추가로 사용할 수있는 상황이다. 오 교수는 "정작 문제는 최근 메트포르민과 설포닐우레아 조합의 병용요법은 많이 사용되지 않는다"면서 "해당기준은 지금으로부터 10여년전 마련된 것으로, 현재의 상황을 반영해 변화가 필요한 조항이라고 본다. GLP-1 유사체를 사용하기 위해 더 좋은 경구제 조합을 두고도 메트포르민과 설포닐우레아를 사용할 수는 없지 않은가"라고 반문했다. 이와 관련해 학회에서도 GLP-1 유사체의 보험 급여기준에 대한 수정 논의가 진행되는 상황이라고 전했다. 끝으로 오 교수는 "우선 GLP-1 유사체 처방시 체중을 고려하지 않아야 한다는 것이 학회의 의견"이라면서 "개인적으로는 메트포르민 및 설포닐우레아 병용요법으로 효과가 없는 환자에 사용해야 한다는 기준의 경우, GLP-1 유사체를 3차 치료제로 활용해야 한다는 의미로 해석하고 이를 존중하여, 경구용 혈당강하제 종류가 상당히 다양해진 현재 실정에 맞게 '경구 2제 병용요법 이후 GLP-1 유사체를 사용할 수 있다'는 방향으로 수정될 필요가 있다고 생각한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 내년도 제2형 당뇨병 치료지침 개정본을 발표한 미국당뇨병학회가 동반질환 환자에서 맞춤치료 전략을 한층 강조했다. 심장병과 콩팥병(신장질환) 등을 동반한 환자에서는 약제 사용에 변화를 추천하는 기존 입장을 그대로 유지하는 한편, 코로나19 대유행 상황에서는 인슐린 주사 환자의 혈당 모니터링을 위해 '당뇨병 연속혈당모니터링(continuous glucose monitoring, 이하 CGM)' 사용을 적극 권장한게 특징이다. 더불어 코로나19 사태에 사망 고위험군으로 꼽히는 당뇨병 환자에서는 코로나 백신의 우선접종을 강조했다. 미국당뇨병학회(ADA)가 코로나19 팬데믹 사태를 반영한 2021년 치료 가이드라인을 새롭게 공개했다. 제2형 당뇨병 환자에 개인별 맞춤치료 전략을 강조하면서, 최신 치료제들과 치료 기술을 적극 수용한 모양새다(Diabetes Care 2021 Jan; 44 (Supplement 1): S3. https://doi.org/10.2337/dc21-Sppc). 학회지인 Diabetes Care 12월9일자 온라인판에 게재된 이번 가이드라인은, 매년 권고사항 업데이트를 진행하는 지침의 개정판격으로 '당뇨병 표준치료(Standards of Medical Care in Diabetes 2021)'라는 이름이 달렸다. ADA 지침개정위원회는 "코로나19 감염병 사태가 지속적으로 확산세를 보이는 상황에서 지난 7월 전문가 합의문 발표에 이어 주요 글로벌 개정 가이드라인들을 참고한 새 지침을 내놓게 됐다"고 배경을 밝혔다. 일단 제2형 당뇨병 환자의 혈당관리 전략을 두고, 기존과 동일하게 약물 목록 최상단에 '메트포르민'의 사용을 우선 권고해 큰 차이는 없었다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD), 심부전 등을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 금기이거나 내약성에 문제가 있지 않는한 메트포르민을 먼저 사용해야 한다는 전문가 입장을 그대로 유지한 것이다. 이후 메트포르민에 병용할 수 있는 2차 약물 선택지로, 최근들어 심혈관혜택과 신장 보호효과를 검증해내며 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제' 또는 'GLP-1 수용체 작용제' 계열약을 추천했다. 변화1. 신장병 및 심혈관질환 동반환자 맞춤 약제 선택 강조 일단 지침에서는 치료제와 관련해 심혈관질환과 만성 신장질환 등 동반질환 관리에 부합하는 약물의 우선 사용을 적극 권장했다. 지난 7월 전문가 합의문과 다르지 않은 입장이다. 당뇨병성 신장질환과 만성 심부전을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 'CREDENCE 연구'와 'DAPA-HF 연구' 결과를 적극 수용해 SGLT-2 억제제 계열 약제의 병용 사용을 추천했다. 개정위는 "모든 제2형 당뇨병 환자들에서는 생활습관 중재치료와 함께 동반질환 및 합병증 관리가 중요하다"면서 "이러한 동반질환 상태를 기반으로 치료 혜택이 명확한 약제들을 사용해야 한다"고 밝혔다. 이에 따라 앞서 나온 미국심장학회(ACC) 전문가 합의문의 가이드라인을 인용한 '심혈관질환 및 위기 관리(cardiovascular disease and risk management)' 섹션을 새롭게 추가해 넣었다. 개정위는 "다양한 가이드라인들에 일부 입장차도 보이지만, 여러 임상근거를 다 담아내기보다는 가능한 일반적인 근거들에 한 목소리를 만드는데 집중했다"며 "실제 진료현장에서 환자를 마주하는 의료진들에 이해가 쉽도록 개정작업을 진행했다"고 전했다. 업데이트 지침에 따르면, 제2형 당뇨병 환자에서는 치료 시작 이전에 전반적인 심혈관질환(CVD) 위험도 평가를 우선적으로 진행해야 한다. 이후 평과 결과에 따라 '고위험군'이나 '초고위험군'에 해당될 경우엔 기존 1차 치료제인 메트포르민이 아닌, SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제의 사용을 최우선시 하도록 명시했다. 이러한 환자들 가운데 상황에 따라 추가적인 혈당조절이 필요하다면, 메트포르민의 병용사용을 선택할 수 있게 만들었다. 이미 메트포르민을 사용중인 환자들에서도 얘기가 다르지 않았다. 심혈관질환 위험도 평가결과 고위험군이나 초고위험군에 속한다면 적어도 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 가운데 한 가지 약제를 메트포르민에 추가로 병용할 것을 권고한 것이 주목할 부분. 다만, 중등도 수준의 CVD 위험인자를 가진 치료경험이 없는 환자들에서는 메트포르민의 사용을 우선 추천했다. 지침 개정위는 "계열약내에서도 환자군별로 심혈관 혜택 등에는 차이가 있으므로 개별적인 평가가 필요하다"고 조건을 달았다. 그러면서 "해당 두 가지 계열 약제들에서는 지금껏 다양한 대규모 심혈관혜택 평가임상(CVOT)들이 나오면서 심혈관을 비롯한 신장 보호효과, 심부전 입원율 감소, 모든 원인에 기인한 사망률 개선 등 혜택을 보고하고 있다"며 "주목해야 할 점은, 혈당조절 중심으로 보던 과거의 시각과 달리 이제는 심혈관질환 동반 관리로의 확실한 변화가 이뤄지고 있다"고 강조했다. 변화2. 당뇨병 신의료기술 CGM 사용 "코로나19 상황 적극 권고" 이 밖에도 최신 의료기술로 당뇨병 연속혈당모니터링(continuous glucose monitoring, 이하 CGM)을 적극적으로 활용하는 '당뇨병 치료기술(diabetes technology)' 섹션을 만든 것도 차별점이다. 이에 따르면 당뇨병 유형이나 연령에 상관없이 인슐린 주사제나 인슐린 펌프를 사용하는 환자들에서는 누구나 CGM의 사용을 의무적으로 추천했다. 코로나19 대유행 상황에서 고위험군으로 분류되는 당뇨병 환자들의 경우엔 원격 모니터링이 가능한 CGM을 한층 강조한 것으로 풀이된다. 한편 이번 개정 가이드라인에서는 코로나19 팬데믹 상황을 고려한 '백신(vaccines)' 섹션도 추가했다. 여기서 학회는 코로나19 사망 환자들의 40%가 당뇨병 환자들이었다는 점을 환기시키고, 코로나 백신의 우선 접종을 적극 고려해야 한다는 입장을 내놓았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 유병률이 꾸준히 증가하는 가운데, 동반 관리질환으로 심혈관위험도 평가를 우선시하는 분위기가 뚜렷해지고 있다. 단순히 혈당관리에 머무르는 것이 아닌, 심혈관 및 신장보호 그리고 제2형 당뇨병의 주요 합병증으로 나타나는 미세혈관질환을 예방관리하는 쪽으로 무게중심이 넓어지는 것이다. 최근 유럽심장학회(ESC)가 당뇨병 환자에서의 심혈관질환 관리전략에 최신 전문가 합의문을 내놓은데 이어, 전 세계 당뇨병학계의 양대축으로 꼽히는 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)도 올해 학회 진료지침 개정을 끝마친 상황이다. 특히, ADA와 EASD 양학회 업데이트 지침을 살펴보면, 당뇨병 가운데서도 제2형 당뇨병 환자의 혈당관리 전략에선 기존과 동일하게 약물 목록 최상단에 '메트포르민'의 사용을 우선 권고한 것에는 차이가 없었다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD), 심부전 등을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 금기이거나 내약성에 문제가 있지 않는한 메트포르민을 먼저 사용해야 한다는 전문가 입장을 그대로 유지한 것이다. 이후 메트포르민에 병용할 수 있는 2차 약물 선택지로, 최근들어 심혈관혜택과 신장 보호효과를 검증해내며 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제' 또는 'GLP-1 수용체 작용제' 계열약을 추천한 상황이다. 치료 패러다임 변화는 진행중 "혈당 중심에서 CVD 동반관리로" 그러나, 대표 심장학계인 ESC 제2형 당뇨병 전문가 합의문은 상당히 공격적인 개정작업이 이뤄진 것으로 평가된다(https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/2/255/5556890). 업데이트 지침에 따르면, 제2형 당뇨병 환자에서는 치료 시작 이전에 전반적인 심혈관질환(CVD) 위험도 평가를 우선적으로 진행해야 한다. 이후 평과 결과에 따라 '고위험군'이나 '초고위험군'에 해당될 경우엔 기존 1차 치료제인 메트포르민이 아닌, SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제의 사용을 최우선시 하도록 명시한 것이다. 이러한 환자들 가운데 상황에 따라 추가적인 혈당조절이 필요하다면, 메트포르민의 병용사용을 선택할 수 있게 만들었다. 더욱이 이미 메트포르민을 사용중인 환자들에서도 얘기가 다르지 않았다. 심혈관질환 위험도 평가결과 고위험군이나 초고위험군에 속한다면 적어도 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 가운데 한 가지 약제를 메트포르민에 추가로 병용할 것을 권고한 것이 주목할 부분이었다. 다만, 중등도 수준의 CVD 위험인자를 가진 치료경험이 없는 환자들에서는 메트포르민의 사용을 우선 추천했다. 지침 개정위는 "계열약내에서도 환자군별로 심혈관 혜택 등에는 차이가 있으므로 개별적인 평가가 필요하다"고 조건을 달았다. 그러면서 "해당 두 가지 계열 약제들에서는 지금껏 다양한 대규모 심혈관혜택 평가임상(CVOT)들이 나오면서 심혈관을 비롯한 신장 보호효과, 심부전 입원율 감소, 모든 원인에 기인한 사망률 개선 등 혜택을 보고하고 있다"며 "주목해야 할 점은, 혈당조절 중심으로 보던 과거의 시각과 달리 이제는 심혈관질환 동반 관리로의 확실한 변화가 이뤄지고 있다"고 강조했다. 내분비VS심장학계, 일차적 관리 목표에는 온도차 여기서 흥미로운 평가도 나온다. ADA 및 EASD 개정 진료지침을 살펴보면, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관위험도 평가에는 모두가 동의하는 입장이었지만 어떤 것을 더 우선시하느냐엔, 심장학계와 다소 온도차를 보였기 때문이다. ESC 지료지침 개정위 역시 "ADA와 EASD 합의문을 보면, 일차적으로 혈당조절을 잡고 이차적으로 심혈관질환 관리를 추천하고 있다"며 "이는 심장학계 ESC 가이드라인의 경우 일차적으로 심혈관질환 위험도 평가를 잡고, 이후 혈당관리를 고려하는 것과는 상당한 차이가 있는 셈"이라고 설명했다. 이와 관련, 학회의 평가는 이렇다. 통상 당뇨병 환자에서는 대혈관질환(macrovascular disease)보다는 혈관병증이 보다 많이 발생하는 것으로 조사된다. 이렇게 대혈관 합병증이 없는 대다수의 제2형 당뇨병 환자들에서는 미세혈관질환(microvascular disease)을 가지는 것으로 나타나는데, 여기엔 대표적으로 망막병증(retinopathy)을 비롯한 신장병증(nephropathy), 신경병증(neuropathy) 등이 모두 해당된다. 때문에, 내분비학계 전문가들은 단순히 심혈관질환 위험도 평가를 우선시하기 보다는 혈당조절 목표아래 CVD 및 미세혈관질환 등 환자들의 치료 만족도에 영향을 줄 수 있는 다양한 지표를 고려에 넣는다는 것이다. 학회 관계자는 "혈당조절은 미세혈관질환을 예방하는데 혜택이 크기에 당연히 중요한 목표"라면서 "현행 일차 약제인 메트포르민은 안전성이나 내약성에서 오랜 처방경험을 가진데다 가격까지 저렴하다. 반면 비교적 새로운 계열약제라고 할 수 있는 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 계열약은 아직 사용경험이 길지 않고 가격이 상대적으로 비싼편이어서 비용효과성에 대해서는 충분한 고려가 필요할 것"이라고 평가했다. 한편 학회 가이드라인이 새롭게 권고됐지만, 치료법을 바꾸지 않는 의료진의 '임상적 타성(clinical inertia)'도 문제로 지적됐다. 신규 옵션에 혜택이 기대되지만 여전히 기존 치료법을 고수하는 분위기가 있는데 "가이드라인의 역할은 무조건적인 처방변화를 유도하는 것이 아닌 환자별 혜택 평가를 통한 최선의 약제 선택을 주문하는 것"이라고 정리했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 오랜시간 논란이 돼온 '기저 인슐린' 치료제의 심혈관 사건 발생 위험을 비교분석한 최신 분석결과가 나왔다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 잡은 해당 조사에서는, 지질 수치 변화에 가장 긍정적인 혜택을 나타내는 약제로 'GLP-1 작용제'를 꼽은 것도 주목할 부분이지만 기저 인슐린 치료도 현행 메트포르민이나 설포닐우레아, TZD, DPP-4 억제제들과 큰 차이가 없는 것으로 보고한 것이다. 특히, 기저 인슐린의 경우에는 혈중 중성지방 개선에는 가장 우월한 효과를 보인 것으로 분석했다. 기저 인슐린 치료와 기타 혈당강하제들의 지질 프로파일 변화에 미치는 영향력을 평가한 첫 메타분석 결과가 임상내분비대사학회지(Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism) 9월30일자에 게재됐다(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2464-2474). 해당 최신 분석 결과는, 비인슐린 제제들과 기저 인슐린의 지질 개선효과를 비교 평가한 첫 번째 메타분석 데이터로 상당한 시사점을 던지고 있다. 통상 제2형 당뇨병 환자에서 지질 프로파일은 심혈관 위험도를 대변하는 것으로 알려졌다. 이와 관련, 제2형 당뇨병의 경우 췌장 베타세포의 기능 소실이 점진적으로 진행되며 발생하는 질병 특성과도 관련이 깊다. 결과적으로 해당 환자들의 약 20% 수준에서는 인슐린 치료를 필요로 하는 이유도 여기서 나온다. 지난 십수년간 인슐린 치료는, 일부 연구들에서 혈중 지방 농도가 비정상적이고 동맥혈관내 지방이 점점 쌓이는 죽종형성(atherogenesis)을 가속화시킬 가능성이 있으며, 이로인한 심혈관 사건 발생을 늘릴 수 있다는 의견이 제기돼 온 상황. 비록 인슐린 글라진의 대표적 임상연구인 'ORIGIN 연구'에선 심혈관 사망 위험을 비롯한 비치명적 심근경색을 증가시키지 않는 것으로 밝혀졌지만, 여전히 인슐린 치료의 심혈관 사건 발생을 놓고는 전문가 의견이 분분했던 것이다. 때라서 장기간 인슐린 치료를 받는 환자들의 경우, 콜레스테롤 수치 변화에 어떠한 영향력을 미치는지는 아직 임상적 근거가 명확치 않은 상황에서 이번 평가 결과는 제2형 당뇨병 환자에서 여타 혈당강하제들과 비교해 기저 인슐린 치료가 가지는 영향력을 확인해본게 핵심이다. 연구를 살펴보면, 지금껏 공개된 무작위대조군임상(RCT) 연구들을 메타분석해 메트포르민, 설포닐우레아, DPP-4 억제제를 비롯한 티아졸리디네디온(TZD), GLP-1 작용제를 놓고 기저 인슐린이 가지는 지질 프로파일 변화를 평가했다. 주요 결과, 혈당강하제별로 총 콜레스테롤과 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수치 변화에는 차이를 나타냈다. 특히, GLP-1 작용제를 사용한 환자에서는 기저 인슐린 치료군과 비교해 총 콜레스테롤과 LDL-C 수치를 유의한 수준까지 감소시켰다. 통계적으로 GLP-1 작용제 사용군에서는 평균 3.80이 감소한 것. 하지만 기저 인슐린과 DPP-4 억제제 사용군에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 더불어 표준 치료제로 메트포르민 단독이나 메트포르민과 설포닐우레아(SU)를 병용 사용한 환자군과의 비교에서도 유의한 차이가 없었다. 주목할 점은, 기저 인슐린을 사용한 환자군에서는 일부 혜택도 확인됐다는 대목이다. 기저 인슐린 투약군에서는 현행 표준치료제와 비교해 중성지방(triglyceride) 수치를 평균 3.8 개선시키면서 우월성이 관찰됐기 때문이다. 이 밖에 TZD의 경우에는 좋은 콜레스테롤로 알려진 HDL-C 수치를 유의하게 평균 3.55 개선시켰으나, 총 콜레스테롤과 LDL-C는 각각 16.20, 5.19 증가시키는 것과도 관련을 보였다. 한편 연구팀은 논문을 통해 "GLP-1 작용제의 경우 기저 인슐린 대비 총 콜레스테롤과 LDL-C 수치 개선에 우월한 결과를 나타냈다"면서 "이러한 지질개선 효과가 대규모 심혈관임상(CVOT)들에서 보고된 심혈관 보호혜택을 설명해주는 지표일 것"이라고 밝혔다. 그러면서 "그런데 기저 인슐린도 혈중 중성지방을 효과적으로 개선시키는 것으로 조사됐다는 점은 주목해볼 결과"라며 "다만 TZD가 HDL-C 수치 개선을 유도한 반면, 기대를 모았던 DPP-4 억제제와 메트포르민 등의 표준 치료제들은 혈중 지질 프로파일 변화에는 유의한 효과가 없는 것으로 확인됐다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT-2 억제제 신약 '에르투글리플로진(제품명 스테글라트로)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구'의 추가분석 결과가 나왔다. 주목할 점은, 심혈관 혜택보다는 위약 대비 비열등한 효과 검증에 머물러야 했던 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA) 최초 분석 결과와는 일부 결을 달리했다는 부분이다. 다파글리플로진이나 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제 선발 계열약들과 비슷하게, 심박출률이 감소한 심부전 환자나 신기능이 일부 보존된 환자에서는 개선혜택이 두드러지는 것으로 보고하며 계열효과에 대한 기대감을 다시 한 번 조명했다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 생중계된 올해 유럽당뇨병학회(EASD) 학술대회에서는 SGLT-2 억제제 에르투글리플로진의 대규모 심혈관 임상의 추가 분석 데이터가 25일 현지시간 공개됐다. 학회 발표를 진행한 미국 미시시피메디칼센터장인 자베드 버틀러(Javed Butler) 교수는 "모든 계열들에서는 통상 혈당강하 효과에 더해 심부전 입원율을 개선하는 혜택을 보여주고 있다"면서 "어떤 성분이 좋은지에 대해서는 가이드라인 근거수준과 각종 허가 적응증 등을 참조해야겠지만, 이번 에르투글리플로진의 임상 결과를 놓고 약물 계열효과에 대해선 보다 심도 깊은 논의들이 진행될 수 있을 것"이라고 밝혔다. 이어 "특히 기존 심혈관질환이나 만성신장질환 감소, 심부전 개선 목표 등을 고려하면서 각 성분제제들 마다의 처방을 고려해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 이번 학회에서는 VERTIS CV 연구에 큰 특징으로는, 신장 아웃콤 평가 데이터를 꼽았다. 신장 사망을 비롯한 투석이 필요한 경우 또는 혈청 크레아티닌 수치가 두 배가 되는 시점 등을 복합 평가한 결과 에르투글리플로진은 위약과의 비교에서 상대적 위험도를 통계적으로 유의하게 34% 감소시킨 것이다. 이러한 수치는 대략 절대적 감소 수치로는 1% 정도에 해당됐지만, 다른 계열약들의 임상 결과와 비교했을때, 신장보호 혜택에 대해서는 계열효과를 유추해볼 수 있다는 결론이었다. 더욱이 사구체여과율(eGFR)이 40% 이상 떨어진 환자에서는 이러한 신장보호 효과가 더 많다는 점을 지목했다. 학회는 "신장보호 효과를 놓고서는 계열약들과 비견되는 여러 지표들을 제시했지만, 관건은 심혈관질환 보호효과였다"면서 "VERTIS CV 연구의 전반적인 혜택을 보면, 심부전 환자의 입원 예방 혜택을 제외하고는 심혈관 혜택이 상대적으로 적은 것으로 나타난다"고 평가했다. 그러면서 "에르투글리플로진 임상의 특징은, 환자 모집 디자인 상 심부전 환자의 과거력과 좌심실 박출률을 따로 구분해 분석한 것이 나머지 대규모 CVOT 임상들과 차이점"이라며 "환자들의 25% 수준이 심부전 과거력을 가지고 있었고, 절반 가량이 심박츌률이 보존된 심부전 환자들이었는데 심부전 입원율을 위약 대비 상대적으로 30% 감소시켰다. 이는 대략 0.5%의 절대적 감소치를 나타낸 것"이라고 분석했다. 논의를 통해 "이러한 수치는 매우 작아서 신뢰근거로 만들기엔 다소 빈약할 수 있겠지만, 계열효과에 대한 일부 힌트를 제시해주는 결과"라며 "해당 환자군을 대상으로 잡은 추가적인 임상 결과들이 기다려지는 이유"라고 덧붙였다. 무엇보다 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구에서 주목할 점은, 여타 SGLT-2 억제제 계열약의 대규모 심혈관임상들과 비교해 '심혈관질환' 동반환자들의 참여율이 100%였다는 대목이다. 특히, SGLT-2 억제제 계열약에서 부각되는 '심부전' 환자의 등록 비중은 타 CVOT에 비해 두 배 이상 큰 규모를 보인 것. 실제, 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상참여율을 놓고 다파글리플로진의 경우 10.0%(DECLARE-TIMI 58 연구), 엠파글리플로진 10.1%(EMPA-REG OUTCOME 연구), 카나글리플로진 14.4%(CANVAS 연구)인데 반해 이번 VERTIS-CV 연구에는 23.7%의 심부전 환자들이 등록되면서 최대치를 기록한 것이다. 위약 대비 비열등성 검증을 위한 주요 심혈관사건(MACE) 비교(일차 평가지표)에서는 안전성을 검증받은 동시에, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표 분석의 경우엔 심부전 입원 위험을 30%까지 감소시키며 우월한 개선혜택을 보였다. 이차 평가지표인 인심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 통계적으로 유의한 개선효과까지는 확인하지 못했으나, SGLT-2 억제제 계열약들에서 공통적으로 제시되는 심부전 개선 및 신장 보호효과 만큼은 일관된 흐름을 재확인시켜줬다는 평가다. 관전 포인트. "HFpEF 개선 및 신장효과 일관성 두드러져" 세부 데이터를 살펴보면, 이중맹검방식으로 진행된 이번 위약대조군임상은 평균 3.5년간의 추적관찰이 진행됐다. 전향적 분석 연구(ITT)에는 총 8246명의 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들이 임상에 100% 등록됐다. 이들을 위약군(2747명)과 에르투글리플로진5mg 투약군(2752명), 에르투글리플로진15mg 투약군(2747명)으로 각각 구분해 효과와 안전성을 평가했다. 연구시작시 임상 등록환자들은 연령대가 64.4세로 남성 환자의 비율이 70.3%로 높았다. 인종과 관련해서는 백인(87.8%)이 가장 많았고 뒤이어 아시아인이 6.1%로 많은 분포를 보였다. 특징적으로 이들은 제2형 당뇨병에 더해 심혈관질환 과거력을 다양하게 동반하고 있었다. 에르투글리플로진 투약군의 경우 관상동맥질환(CAD) 75.4%를 비롯한 심근경색 47.7%, 관상동맥재개통술(coronary revascularization) 57.8%, 심부전 23.4%, 말초동맥질환(PAD) 18.7%, 뇌혈관질환 23.2%, 뇌졸중 21.5% 등을 차지했던 것. 결과적으로, 심혈관질환 고위험군에서 에르투글리플로진이 가진 심혈관 이차예방효과를 파악하는데 초점을 잡은 것으로 풀이된다. 일단 앞선 결과와 마찬가지로 에르투글리플로진의 혈당강하(당화혈색소 개선) 및 체중과 수축기혈압 감소효과에는 일관된 혜택을 보고했다. 관건은, VERTIS-CV 연구가 집중한 심혈관 혜택과 신장 보호효과. 그 결과, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표였던 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 에르투글리플로진 투약군에서 8.1%로 위약군 9.1% 대비 위험도가 12% 낮았지만 통계적으로 유의한 수준에는 들지 못했다. 다만, 심부전 입원 지표의 경우 에르투글리플로진 투약군은 심부전 입원이 2.5%로 위약군 3.6%에 비해 위험도를 30% 감소시키며 통계적으로도 두드러지는 개선효과를 제시한 것이다. 신장관련 사망 및 투석/이식 또는 혈청 크레아티닌이 두배가 되는 경우 등 신장 복합 평가지표도 에르투글리플로진 투약군에서 위약 대비 위험도를 19% 줄였으나 통계적 유의성으로 이어지지는 못했지만 경향성을 확인했다. 한편 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 '아반디아(-글리타존)' 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 상황이다(Can J Diabetes. 2020 Feb;44[1]:61-7).

메디칼타임즈=원종혁 기자 일차 약제인 '메트포르민' 사용 이후에도 혈당관리가 잘 안 되는 제2형 당뇨병 환자들이 적지 않다. 더불어 심혈관계 질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD)까지 동반한 환자들의 수도 드물지 않은 상황. 결국, 이러한 환자들에는 치료 초기부터 경구 혈당강하제들의 약물 병용요법을 고려할 수밖에 없는 이유다. 현재 해당 환자들에 사용할 수 있는 치료제 옵션들에는 설포닐우레아(SU)부터 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등 다양한 선택지가 주어졌는데 이들 병용 약제들의 선택과 기준에도 원칙이 잡혀있다. 국내 당뇨병 전문가들은 "새로 나온 특정 계열약제들이 심혈관계나 신장보호 효과 등으로 주목받고 있지만, 모든 환자에 만능약이 아니라 개별 환자마다의 효과와 부작용 문제들을 신중히 따져보고 쓰는 것이 중요하다"는 평가를 내놓고 있다. 출처: ICDM 2020 온라인 연례 학술대회 서성환 교수 발표 중. 코로나19 감염병 대유행 사태로 인해 대한당뇨병학회(이사장 윤건호)가 18일부터 19일까지 2일간 온라인으로 연례 국제학술대회(ICDM 2020)를 진행한 가운데, 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 경구 혈당강하제들의 병용전략에 대한 전문가 평가를 내놨다. 여기서 제2형 당뇨병 환자들의 당화혈색소(HbA1c) 관리를 위해 병용전략을 시행할 때에는, 중요한 평가요소로 몇 가지 접근방식을 꼽았다. 치료전략을 간소화하거나 환자의 비용부담을 최소화시키도록 하고, 용량을 나눠 주거나 복약 순응도를 끌어올리는 방편으로 가능한 '고정용량복합제(FDC)'나 '복합제(polypills)'의 사용을 우선적으로 고려해봐야 한다는 것이다. 발제자로 자리한 동아의대 내분비내과 서성환 교수는 "환자들이 혈당강하제를 복용하는 방식이나 투약시기 등을 상담을 통해 확인하고, 처방 약제들이 어떠한 혜택을 주는지 명확히 설명해줘야 한다"며 "그리고 환자 개별적으로 약을 복용하는데 어떠한 혜택이나 불편함이 있는지 지속적으로 확인해봄과 동시에 복용하는 약제들의 상호작용이나 부작용을 논의해야 한다"고 전제했다. 일단, 제2형 당뇨병 관리분야 일차 치료제인 '메트포르민'의 사용 전략에 대한 전반적인 국내 지침 상황도 설명했다. 대한당뇨병학회와 대한신장학회가 공동 개정한 지침에서는, 메트포르민의 우선적 처방은 사구체여과율(eGFR)이 45mL/min/1.73m2 이상인 환자들로 규정됐다. 여기서 사구체여과율이 30~44에 해당하는 환자는 메트포르민 치료를 시작하지 말아야 하며, 만약 이미 사용 중인 상황이라면 하루 투약 용량을 1000mg 이하로 조절할 것을 당부했다. 서 교수는 "메트포르민의 처방과 관련한 금기사항은 사구체여과율이 30 미만으로 떨어진 환자들"이라며 "환자들에는 지속적인 신장기능 평가가 무엇보다 중요하다"고 설명했다. 이어 메트포르민과 생활습관 중재치료만으로는 당화혈색소 조절이 충분치 않은 환자들에서는, 다음 병용요법으로 순차치료 전략을 밟아가게 된다. 일반적으로 현행 제2형 당뇨병 지침들에서는 일차 치료를 시행하였음에도 당화혈색소 수치가 목표치보다 1.5% 이상 높은 환자들의 경우에는, 2제 병용요법을 적용하는 권고대상에 포함시킨다. 서 교수는 "두 가지 이상의 혈당강하제를 사용하는 것에는 반드시 다른 작용기전의 약물을 병합하는 것이 기본 원칙"이라며 "두 개 약제를 병용사용할 때에는 용량을 점차 증량해가는 방향으로 진행하다 고용량 단독 약제를 사용할 때보다 부작용 위험이 더 적도록 고려에 넣어야 한다"고 밝혔다. 그는 "지금껏 나온 여러 메타분석 결과들에서도 메타포르민에 새로운 계열의 비인슐린제제들을 추가했을때 통상 당화혈색소 수치가 0.7~1.0% 감소한다고 보고된다"면서 "기존 치료요법으로 3개월 가량 사용 중에도 목표 당화혈색소 수치에 도달하지 못한다면, 죽상동맥경화증이나 만성신장질환을 가진 특정 환자가 아닐 경우 메트포르민과의 병용조합으로 이외 계열 약제의 추가사용을 우선 고려해볼 수 있다"고 설명했다. 여기엔 설포닐우레아(SU)를 비롯한 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등이 속한다. 서 교수는 "2제 병용요법 시행 이후에도 목표 당화혈색소 수치 도달을 위해 세 번째 혈당강하제의 추가가 필요한 환자들을 대상으로 한 연구들은 현재 나와있는 임상적 근거들이 매우 적은 상황"이라며 "모든 환자들에서는 혈당강하제들의 효과에 더해 부작용과 환자 비용 부담 문제 등을 지속적으로 고민해봐야 한다"고 평가했다. 미국 및 유럽 당뇨병 관리지침 변화 기조 "신규약제 만능약 이해 금물" 올해 마지막 개정작업을 진행한 미국당뇨병학회(ADA) 2020 제2형 당뇨병 진료지침에서도 이러한 변화는 두드러진다. 무엇보다 초치료 환자에서부터 당화혈색소(HbA1c) 수치를 비롯한 체중 및 고혈당 상태, 심혈관계 및 신장 등 동반질환 여부를 고려해 'GLP-1 주사제'와 'SGLT-2 억제제'의 사용을 우선 권고한 기조는 그대로 이어졌다. 특히 당뇨병 환자 관리기준이 되는 당화혈색소 수치가 목표 조절치보다 1.5~2%P를 초과했거나 단일약제 사용만으로는 당화혈색소 수치를 1%P 이상 줄이기 힘든 경우에는 병용전략을 추천한게 차별점이었다. 세부사항에 따르면, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 메트포르민의 일차약제 지위에는 변동이 없었지만 치료 실패가 우려되는 일부 환자들의 경우에는 초기부터 약제 병용전략을 적극적으로 고려해야 한다는데 중점을 뒀다. 체중 감량이 고려되거나 고혈당 증세, 당화혈색소 수치가 10%를 넘긴 초고상승군 또는 혈당이 16.7 mmol/L 또는 300mg/dL 이상으로 증가한 환자군에서는 인슐린의 초기 사용을 의무적으로 고려해야 한다고 정리했다. 다만, 해당 환자들에서는 가능한 인슐린 주사제보다 GLP-1 작용제를 우선 추천한 것도 특징 중 하나다. 이는 일부 GLP-1 작용제 계열약제들의 경우 심혈관계 및 체중감량, 혈압 개선 등 다양한 혜택을 검증받고 있는 현 상황과도 관련깊다. 더불어 죽상동맥경화성 심혈관질환을 진단받았거나 고위험군에 해당하는 환자, 그리고 신장질환 또는 심부전을 가진 환자들에서는 주사제로 GLP-1 작용제와 경구제인 SGLT-2 억제제의 사용을 강력 권고한 것은 뚜렷한 흐름인 것이다. 최근까지 공개된 '다파글리플로진' '엠파글리플로진' 등의 SGLT-2 억제제 계열약에서 보고되는 심부전 및 만성신장질환 개선 혜택 등 대규모 심혈관 안전성 연구(CVOT) 결과들을 적극 반영한 결과라는 평가다. 2019년 유럽심장학회가 내놓은 제2형 당뇨병 환자들에서 혈당강하제의 사용원칙을 담은 진료지침도 주목해볼 만하다. 여기서도 혈당강하 목적으로는, SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 우선권고가 두드러졌다. 심혈관질환이나 고위험군에 해당하는 제2형 당뇨병 환자들에서는 심혈관 사건을 줄이려는 목적으로 SGLT-2 억제제 계열약들인 엠파글리플로진 및 다파글리플로진, 카나글리플로진의 우선 사용을 '근거수준 Ia'로 강력 추천했다. 이는 GLP-1 수용체 작용제 계열약인 '리라글루타이드'와 '둘라글루타이드' 역시 마찬가지였다. 또한 심부전(HF) 위험을 감소하려는 목적이나, 만성신장질환(CKD)을 동반 관리하는 혈당강하제로는 SGLT-2 억제제 계열약들이 '근거수준 Ia'로 지침 최상단에 이름을 올렸다. 이에 대해 서 교수는 "유념해야 할 것은, 비교적 최근에 진입한 SGLT-2 억제제들이 심장과 신장에 보호 혜택이 검증되고 있지만 만능약이 아니라는 사실만큼은 고려해야 한다"면서 "FDA 허가사항에서도 일부 계열약제인 카나글리플로진은 족부절단 이슈로 돌출주의경고문이 추가된 상황인데다 이외 골절이나 당뇨병성 케톤산증 발생, 성기감염 등의 안전성 문제는 주의해서 봐야 한다"고 의견을 전했다. 한편 올해 코로나19 대유행 사태가 이어지고 있는 가운데, 대한당뇨병학회는 이번 국제학술대회 전 일정을 온라인으로 생중계했다. 이미 지난 5월에도 국내 최초로 비대면 온라인 춘계학술대회를 개최한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 올해 마지막 개정작업을 진행한 제2형 당뇨병 치료지침이, 적극적인 약물 병용치료의 중요성을 핵심 키워드로 꺼내들었다. 무엇보다 초치료 환자에서부터 당화혈색소 수치를 비롯한 체중 및 고혈당 상태, 심혈관계 및 신장 등 동반질환 여부를 고려해 'GLP-1 주사제'와 'SGLT-2 억제제'의 사용을 우선 권고한 부분은 두드러지는 변화로 꼽힌다. 더불어 환자 상태에 따라서는 인슐린 주사제의 사용보다 GLP-1 주사제의 사용이 우선시 될 수 있다는 지난 입장도 추가적으로 견지했다. 미국당뇨병학회(ADA)가 업데이트 작업을 끝마친 제2형 당뇨병 진료 가이드라인의 세부 내용은, 국제 학술지인 내과학연보(Annals of Internal Medicine)에 게재됐다(https://bit.ly/3bhazJl Annals of Internal Medicine, online September 1, 2020). 이번 지침을 살펴보면, 제2형 당뇨병을 처음 진단받은 환자의 경우 일차 약제인 '메트포르민'의 사용과 함께 생활습관 변화를 우선 권고한 것은 기존 입장과 다를게 없다. 하지만, 이러한 환자 가운데서도 당뇨병 환자 관리의 기준이 되는 당화혈색소(HbA1c) 수치가 목표 조절치보다 1.5~2%P를 초과했거나 단일약제 사용만으로는 당화혈색소 수치를 1%P 이상 줄이기 힘든 경우에는 병용전략을 추천한게 차별점이다. 지침 개정위원회는 "제2형 당뇨병 환자들의 약물관리 전략과 관련해, 최근까지 심혈관질환과 신장질환을 동반한 이들을 대상으로 한 대규모 임상근거들이 쌓이면서 변화를 적극 반영했다"고 밝혔다. 업데이트된 지침의 세부사항에 따르면, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 메트포르민의 일차약 지위에는 변동이 없었다. 다만, 치료 실패가 우려되는 일부 환자들의 경우에는 초기부터 병용전략을 적극적으로 고려해야 한다는데 무게를 뒀다. 이에 따라 인슐린 주사제의 사용에도 권고사항이 추가됐다. 체중 감량이 고려되거나 고혈당 증세, 당화혈색소 수치가 10%를 넘긴 초고상승군 또는 혈당이 16.7 mmol/L 또는 300mg/dL 이상으로 증가한 환자군에서는 인슐린의 초기 사용을 의무적으로 고려해야 한다고 정리했다. 다만, 해당 환자들에서는 가능한 인슐린 주사제보다 'GLP-1 수용체 작용제'를 우선 추천한 것도 특징 중 하나다. 이는 일부 GLP-1 수용체 작용제 계열약들의 경우, 심혈관계 및 체중감량, 혈압 개선 등 다양한 혜택을 검증받고 있는 현 상황과도 관련깊다. 이 밖에도 동반질환 여부에 따른, 경구제와 주사제의 우선 권고입장도 분명히 했다. 이를테면 죽상동맥경화성 심혈관질환을 진단받았거나 고위험군에 해당하는 환자, 그리고 신장질환 또는 심부전을 가진 환자들에서는 주사제로 GLP-1 작용제와 경구제인 SGLT-2 억제제의 사용을 강력 권고한 것이다. 특히 최근 SGLT-2 억제제 계열약으로 '다파글리플로진'이나 '엠파글리플로진' 등에서 보고되는 심부전 및 만성신장질환 개선 혜택 등 대규모 심혈관 안전성 연구(CVOT) 결과들을 반영해 해당 환자군의 경우에는 SGLT-2 억제제의 사용을 적극 권장했다. 만일, SGLT-2 억제제 사용이 불가능한 환자에서는 대체옵션으로 GLP-1 작용제 계열약의 사용을 추천했다. 개정위는 가이드라인을 통해 "치료제의 선택은 개별 환자들이 가진 동반질환 등 다양한 요인을 근거로 결정해야만 한다"며 "여기엔 심혈관 질환 동반여부, 저혈당 위험성, 체중상태, 부작용 발생 위험도, 환자 선호도 등이 해당된다"고 밝혔다. 이어 "약물치료와 동시에 환자들의 생활습관 교정 관리도 주요하게 살펴야 한다"면서 "치료중인 환자에서도 필요에 따라 3개월에서 6개월 간격으로 이러한 특정 요인들을 재평가하고 약물 변경 등을 고려해볼 수 있다"고 설명했다. 한편 작년 대한당뇨병학회도 당뇨병 진료지침에 SGLT-2 억제제를 권고사항에 새롭게 추가하면서 변화를 예고한 바 있다. 학회가 공개한 제6판 당뇨병 진료지침에 따르면, 경구용 약제 치료 권고문에 SGLT-2 억제제 문구를 신설했다. 학회가 진료지침 권고문에 특정 약제 계열을 언급한 것은 메트포르민 이후 처음이다. 추가된 권고문은 '죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자에게는 SGLT-2 억제제 중 심혈관 예방효과가 입증된 약제를 우선 고려한다'이다. ASCVD는 관상동맥질환, 심근경색 등과 같은 심장질환이 있는 고위험군을 말한다. 이와 관련 2018년말 미국과 유럽당뇨병학회는 공동 합의문을 통해 ASCVD를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 SGLT-2 억제제 또는 GLP1-1 제제를 메트포르민 다음으로 처방할 것을 우선 권고한 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 |메디칼타임즈=최선·원종혁·이인복·박상준 기자| "지금까지 이렇게 다방면에 효과를 보이는 약물은 없었다. '패러다임 쉬트프'라는 파격적인 표현을 쓸 정도다." 당뇨병과 심혈관질환. 얼핏 상관없어 보이는 두 카테고리가 당뇨병약제 SGLT-2 억제제의 공통분모로 지목된다. 2016년 당뇨병약제 SGLT-2 억제제가 심혈관계 보호 효과를 입증한지 4년. 최근 미국 FDA가 SGLT-2 억제제 계열 '포시가(성분명 다파글리플로진)'를 심부전약으로 확대 승인하면서 SGLT-2 억제제의 잠재력이 서서히 드러나고 있다. 일부 약제는 당뇨병 유무와 상관없이 심부전에 단독으로 효과를 보이면서 기존 심부전 치료제와의 경쟁 구도도 예상된다. 신장 질환 치료제로서의 가능성이 있다는 것 역시 SGLT-2 억제제를 '진화형 약제'로 기대감을 키우게 하는 대목. 전문가들은 당뇨병약제의 심부전 치료제로서의 홀로서기 및 향후 적응증 추가 영역에 대해 어떻게 전망할까. 심장내과와 내분비내과의 의견이 미묘하게 엇갈리지는 않을까. 메디칼타임즈가 창간 17주년을 맞아 관련 전문가 4인의 의견을 종합했다. [참석자] 김-아주대병원 내분비내과 김대중 교수 임-서울대병원 내분비내과 임수 교수 최-서울대병원 심장내과 최동주 교수 이-강북삼성병원 심장내과 이종영 교수 ▲이슈1. 진화하는 SGLT-2 억제제…추가 검증 영역은? Q. 심혈관계 영향연구(CVOT)는 마무리 단계다. 심혈관 효과는 확실히 증명됐는데, 향후 더 검증해야 할 영역은? 김대중 교수 김-이제 CVOT는 정리가 됐다고 봐야하고 적응증을 확장하는 연구들만 추가될 것이다. 이후 방향성은 이제 신장으로 갈 가능성이 높다. 우연치 않은 기회에 CVOT에서 상당히 많은 부분을 들여다봤기 때문이다. 적어도 다른 계열 당뇨약에 비해서는 기대할 수 없었던 효과니 만큼 제약사 입장에서도 이 부분에 집중할 가능성이 높다. 임-SGLT-2 억제제 관련해서는 거의 다 나와있고 GLP-1 제제에서 세마글루타이드 성분에서 새로 진행되는 게 있는 정도다. SGLT-2 억제제는 푸르니에 괴저와 같은 희귀 감염 위험이 있다고 하고 또 일부에서 골다공증에 관련해서도 이견이 좀 있다. 어떤 환자가 키토산 혈증 위험성이 있는지 밝혀져야 SGLT-2 억제제를 더 안전하게 쓸 수 있을 것이다. 최-심박출률이 감소한 환자(HFrEF)에서 효과가 있는 약제나 심박출률이 감소하지 않은 심부전(HFpEF)에서 효과가 있는 약제 등은 완전히 차이가 있다. HFrEF에서 사용할 수 있는 약제들이 HFpEF에는 효과가 잘 나타나지 않기 때문에 지금 SGLT-2 억제제 등 새로운 약제들이 HFpEF에서 연구를 시도하고 있다. Q. 신장 보호 효과는 연구마다 결과가 다르다. 어떤 의견인가? 김-신장은 당뇨병의 영향도 받지만 혈압의 영향을 상당히 많이 받는 장기다. 심장에 나타나는 효과가 신장으로 이어진다는 의미로 신장이 혹사당하지 않는 조건을 만들어 주는 것이다. 적어도 심부전과 신장 혜택은 분명히 의미를 부여할만 하다. 지금까지 고혈압약제인 ARB 등에서 일부 연구가 있기는 했지만 신장 보호 작용을 하는 약제가 없었던 이유다. 임수 교수 임-신장에도 계열 효과가 있을 수 있다고 본다. 특히 DAPA-CKD나 EMPA-KIDNEY 연구에서도 적게는 45%, 많게는 50% 까지 신장 기능을 향상시켰다. 지금까지 이렇게 다방면에 효과를 보이는 약물은 없었다. '패러다임 쉬트프'라는 파격적인 표현을 쓸 정도다. 이-앞서 교수님들과 마찬가지로 신장에 대한 효과도 일관적이라고 평가하고 싶다. 위약대비 혈압을 더 많이 떨어뜨렸음에도 불구하고 VERTIS CV 연구만 신장병을 통계적으로 입증하지 못했지만 충분한 경향성을 보여주었기 때문에 실제 효과는 있다고 본다. 분자구조 특성에 따른 차이보다는 임상적 특성에 변수가 작용한 것으로 보인다. Q. 족부 절단, 췌장염, 골절, 성기 감염 등 여러 안전성 평가에 대한 의견은? 김-혜택이라기보다는 안전성을 입증한 것으로 봐야한다. CANVAS Program 당시 위험성이 경고됐지만 이후 임상에서 모두 괜찮다고 나왔으니 우선 경향은 잡혔다고 본다. 결국 리얼월드데이터를 통해 10만명, 100만명을 써보고 분석한 뒤에야 결론을 낼 수 있는 문제지만 개인적으로는 SGLT-2 억제제가 더 이상 안전성 이슈를 갖지는 않을 것으로 본다. 임-족부절단은 CANVAS 연구에서 1.95배 늘었는데 이후 EMPA-REG OUTCOME와 DAPA 연구에서 그런 요인이 나오지 않아서 우려감이 줄어들었다. SGLT-2 억제제는 좋은 약이지만 주의해야 하는 약이다. 약을 쓸 때 의사도 주의를 가지고 처방해야 한다. 환자에게 혹시 모를 부작용은 분명하게 설명해 줘야 한다. ▲이슈2. 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2 억제제, 위상 어떻게 변할까 최동주 교수 Q. 15년만에 등장한 심부전약 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)와 SGLT-2가 경쟁 구도를 형성할 것으로 보는지? 이-엔트레스토는 심부전 환자의 사망을 줄인 약으로서 예방기능을 한 SGLT-2 억제제와는 역할이 다르다. 같이 쓰면 최상의 조합은 될 수 있다. 엔트레스토를 출시하는 제약사가 긴장할만한 것이 미리 심부전 고위험 환자에게 예방차원에서 쓰면 심부전 환자가 줄 수 있기 때문이다. 엔트레스토는 약값도 정당 2000원 정도로 비싼데다 보험조건이 굉장히 까다로운데 접근성이 좋은 SGLT-2 억제제가 나온다면 그만큼 처방이 떨어질 수 있다. Q. 향후 SGLT-2 억제제 대한 위상 변화 및 가이드라인 개정은 어떻게 전망하나? 김-다른 계열 약제가 가지지 못한 적응증을 하나 더 가지고 있다는 것은 굉장한 혜택이다. 이미 심부전 고위험(high risk) 환자에 대한 처방은 이미 다 넘어갔다고 봐야 한다. 가이드라인은 조금 다른 부분이다. 당뇨병학회 가이드라인도 계열 효과가 아닌 CVOT 효과가 입증된 약제로 철저히 한정했다. 적어도 권고는 에비던스 베이스가 기본인 만큼 앞으로 가이드라인은 계속해서 이렇게 유지가 될 것이다. 임-향후 DPP-4 억제제 보다 대등하거나 우선적으로 쓰일 것 같다. 약제 사용은 전체적으로 질병의 패러다임하고 관련이 있다. 미국은 심장질환이 사망원인의 70%까지 차지하니 SGLT-2 억제제를 안 쓸 수 없다. 우리나라도 심혈관 질환 비율이 더 커진다면 SGLT-2 억제제가 많이 쓰일 것으로 전망한다. 가이드라인은 현재 사망 원인 질환 순위를 감안해야 하니까 급진적으로 바뀌진 않을 것이다. 최-적응증이 치료 순서상 맨 뒤에 붙을 수 밖에 없는 이유는 연구 설계 때문이다. SGLT-2 억제제를 국내에서 심부전 치료제로 사용하지 않는 상황에서 먼저 사용하겠다고 한다면 연구윤리심의위원회(IRB)를 통과할 수도 없다. 또한 허가가 나지 않을 수도 있다. 따라서 최근에 심부전 치료 영역에 등장했거나 향후 등장할 약제들은 대부분 추가 요법(add-on)으로 적응증 허가를 받을 것으로 예상된다. 이종영 교수 Q. 미국당뇨병학회 등 전세계 지침 가이드라인이 GLP-1 제제와 SLGT-2 억제제에 초첨이 맞춰지는 상황에서 우리나라도 이를 따르는 분위기다. 가이드라인 변화이후 처방흐름은 어떻게 전망하나? 김-계열별, 약제별 이동은 큰 의미가 없다. 처방 흐름도 마찬가지다. 계열별로, 약제별로 분명하게 장단점을 가지고 있는 만큼 가장 중요한 것은 최적의 조합을 통한 효율화다. 하지만 우리나라 보험 제도는 이를 철저하게 막고 있다. DPP-4 억제제 병용도 그렇고 글리타존(TZD)와의 조합 등도 마찬가지다. 이 부분을 해결하는 것이 현재 국내 당뇨병 치료의 가장 큰 과제다. 임-미국과 유럽 가이드라인을 토대로 하되 우리나라 고유의 가이드라인을 만들고 업데이트해서 하는 것이 최적이다. 당뇨병학회도 노력하고 있는 만큼 한국인에 맞는 전향적인 가이드라인이 나올 것으로 기대한다. 이-개인적으로 메트포르민이 했던 역할이 SGLT-2 억제제로 이동할 것 같다. 몇 백원을 더 써서라도 사람을 살리고 입원을 줄일 수 있으면 향후 사회적 비용을 줄일 수 있기 때문이다. 물론 심평원이 풀어줘야 한다는 전제조건이 있지만 실행만 되면 기대효과는 더 클 것이다. 당장 심평원이 SGLT-2 억제제와 어떤 약제와 병용을 인정해주면 정말 많은 심장내과 심부전 선생님들이 쓸 것이다. 현재는 이미 다른 과에서 쓰면 더 쓸 여지가 없다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 |메디칼타임즈=원종혁 최선 이인복 박상준 기자| 경구 혈당강하제 시장에 늦깎이로 진입한 'SGLT-2 억제제'. 해당 계열약 만큼 본목적인 혈당강하효과 외에, 부가적인 혜택으로 주목을 받은 제2형 당뇨병약도 드물다. 기존 약제들 대부분이 대규모 심혈관 안전성 임상(CVOT)를 통해 말그대로 안전성만 확인하는 수준에 머물렀지만, SGLT-2 억제제의 경우엔 기대하지 않았던 심혈관 보호효과를 추가로 확보한 상황이기 때문이다. 무엇보다 강력한 이뇨작용을 통한 수축기혈압 및 체중 개선, 또 이로인한 심혈관 사건 발생을 줄이는 혜택까지 속속 밝혀지고 있다. SGLT-2 억제제 계열약들의 대표적 CVOT 결과들마다 임상 참여 환자군과 디자인, 결과값에 일부 차이는 있지만 현재 전문가들은 심부전과 신장병에 대한 예방효과 만큼은 계열효과로 해석하고 있다. 현재 SGLT-2 억제제를 썼을 때 기대효과가 좋을 환자군은 예상 가능한 상황이지만, 여전히 환자 적응증별로 계열약내 어떤 성분이 좋은지엔 근거와 논의가 부족한 상황이기도 하다. 국내외 최신 당뇨병 치료 가이드라인들이 환자별 맞춤 치료전략으로의 권고수준 변화가 빨라진 가운데, 국내 전문가들에 견해를 물었다. ▲이슈1. 전문가들 계열약 심혈관 보호효과 의견 제각각 "심부전 경향성엔 동조" 김-아주대병원 내분비내과 김대중 교수 임-서울대병원 내분비내과 임수 교수 최-서울대병원 심장내과 최동주 교수 이-강북삼성병원 심장내과 이종영 교수 Q. 최근 미국당뇨병학회(ADA)에서 에르투글리플로진 심혈관 안전성 임상(CVOT)인 'VERTIS CV 연구' 결과가 나오면서, SGLT-2 억제제 계열약제들의 부가적 혜택이 다시금 주목받고 있다. 전반적으로 어떻게 평가하나? 김-SGLT-2 억제제의 CVOT 연구 핵심은 세가지다. 심혈관 사망 감소를 첫 입증한 EMPA-REG OUTCOME 연구, 고위험 환자에게도 처방이 가능하다는 것을 증명한 DECLARE-TIME 58 연구, 계열 효과를 기대할 수 있게 만든 VERTIS CV 연구다. 더이상 대규모 CVOT를 기대하기 어려운 만큼 이제는 이를 어떻게 해석할 것인가에 대한 전문가들의 논의가 남아있다. 최동주 교수. 임-2010년대 이후는 수 없이 많이 연구가 진행됐지만 계열효과를 보인 것은 SGLT-2 억제제 뿐이다. 이것이 미국당뇨병학회(ADA)나 유럽당뇨병학회(EASD) 등 많은 가이드라인에서 SGLT-2 억제제를 우선적으로 쓰게 하는 계기가 됐다. 최-SGLT-2 억제제 출시 이전 약제들은 CVOT를 통해 안전성만 확인하는 수준이었다. 하지만 SGLT-2 억제제는 기대하지 않았던 심혈관 보호 효과를 확인했다. 당뇨병 환자 중 심혈관 위험이 있는 환자 또는 위험이 없는 환자에서 1차 및 2차 예방 모두 효과가 있다는 것을 알게된 것이 주요 성과다. Q. 흥미로운 점이 심부전 예방효과는 일관되게 나타났다. 하지만 심부전은 질환이 아닌 증상이다. 이를 두고 SGLT-2 억제제가 심혈관 보호효과가 있다고 볼 수 있나? 김-심부전 예방만 봐야하는 것이 팩트다. 심혈관 보호효과가 있느냐에 대해서는 학자마다 의견이 다르다. 두루뭉실하게 심혈관 보호효과를 얘기할 것이냐 하나하나 짚어볼 것이냐를 두고 당분간은 논란이 있을 수 밖에 없다. 기전은 결국 글루코스와 나트륨, 소듐이 배출되는 기전이다. 일각에서 SGLT2 억제제가 이뇨제가 아니냐는 지적이 나오는 이유도 여기에 있다. 임-기전적인 부분을 첨언하면 혈역학이 작용해 혈관 볼륨을 좀 줄여주는 효과, 혈관 탄력성 회복시키고, 혈관 혈압을 낮춰주는 효과 이런 게 종합적으로 작용해 심부전을 예방했다고 본다. 일부에선 기전이 확실하지 않다고 하는데 어떤 약제든 100% 확실한 것은 없다. 최-이 약이 초기에 당뇨병이 아닌 심장에 먼저 사용했다고 가정했을 때 혈당을 낮춰 당뇨병 효과를 발견한 것과 같은 이치로 본다. 사실 계열약에 분자 생물학적 효과도 있지만, 당뇨병 치료 효과는 심부전에 큰 영향을 미치지 않는다. 나트륨 배출 효과, 혈역학적 효과, 이뇨효과 등이 심부전에 좋은 작용을 한 것으로 보인다. Q. 이미 일부 약제는 심부전 예방 추가 적응증을 획득하기도 했다. 핵심은 이러한 효과가 제2형 당뇨병이 아닌 심부전만 단독으로 가진 환자에서도 혜택이 클 것으로 기대할 수 있나? 임수 교수. 김-개인적으로 그렇다고 본다. 내분비내과 교수들 사이에서도 일부 과도한 평가라는 의견도 있지만 연구 결과들을 메타 분석해봐도 패턴이 동일하게 나오는 것을 아니라고 얘기할 순 없다. 심장내과 의사들 중에서도 호불호가 있고 생각차가 있겠지만 결국 리얼월드데이터가 생성될 것이고 지금과 같은 효과를 유지한다면 분명히 새로운 영역으로 확장될 것이다. 임-당연하다. FDA에서 다파글리플로진이 당뇨병 여부에 상관없이 효과가 나타나면서 적응증도 인정받았다. 다만 심장 전체의 기능을 개선했다는 게 기전이 좀 더 밝혀져야 할 것 같다. 심장 전해질의 유입과 유출에 관여하는 단백질에 좋게 작용하는 'Na-H exchanger'이라는 기전이 지목되기도 하는데 아직 이론일 뿐 이견이 있다. 최-심부전을 적응증으로 다파글리플로진의 임상이 가장 먼저 종료된데 이어 이제 엠파글리플로진 연구도 곧 종료될 것이다. 전체 계열약 모두가 좋다고 할 수는 없지만 1차적으로 이미 심혈관 위험 감소효과를 확인한 약제들은 심부전에서도 좋은 결과가 나올 것이라고 본다. 이-SGLT-2 억제제 기전을 보면 신장을 통해 당을 빼고, 혈압과 체중을 낮추기 때문에 심장에 부담을 낮춰져 심부전 예방효과가 있을 것이라는 점은 어느 정도 예측한 부분이다. 실제로 모든 연구에서 심부전 예방은 일관적으로 나타났다. 이미 심부전약으로 허가를 받은 약도 있다. Q. 이번에 발표된 VERTIS CV 연구가 특히 EMPAREG OUTCOME과 거의 유사한 모집단인 반면, 다른 결과를 보여줬다는 점에서 관심이다. EMPAREG OUTCOME 연구가 38%의 심혈관(MACE) 예방 결과를 보여주면서 비현실적인 결과라고 보는 시각도 있고, 그런점에서 VERTIS CV 연구가 현실에 가까운 결과라고 보는 시각도 있다. 어떻게 평가할 수 있나? 김-VERTIS CV 연구가 아쉬운 결과를 낸 것은 분명하다. 결국 FDA에서 적응증을 어떻게 받는지가 관건이라고 본다. 심증적으로는 효과가 입증됐다고 보지만 2차 평가 결과는 분명 페일(fail)이었다. 개인적으로는 심부전과 신장 혜택은 이어졌다고 본다. 그 부분을 다시 한번 확인한 것으로 인정할만하다고 본다. 이종영 교수. 임-연구결과가 너무 좋았다고 안믿을 수 있겠나. 결과값은 상대적인 값이다. 어떤 수치가 7%에서 10%로 증가했다면 상대적인 수치로 30%지만 절대적인 수치로는 3%다. VERTIS CV 연구로 논란과 토론은 당연히 있을 수 밖에 없다. 연구는 늘 생각대로 나오지 않는다. 어찌됐든 결과는 결과로 그대로 받아들여야 한다. 이-엠파글리플로진이 짧은 기간 안에 심혈관 사망률을 38% 낮추는 것을 놓고 과연 믿을 수 있을까하는 신뢰성 이슈가 있었다. 그럴만한 것이 이후에 어떤 성분도 재입증하지 못했기 때문이다. 이에 비해 DECLARE-TIME 58이나 VERTIS CV 연구는 1~2년 더 길어진 것이고 그러다보니 결과값이 일부 달라진 측면도 있다. 그래도 크게 벗어나지 않았고 실제 임상에서도 이정도의 수치는 충분히 나타날 수 있다. ▲이슈2. SGLT-2i 계열효과 입장 대동소이(大同小異) "기대효과 좋은 환자군 정해져" Q. 화두는 계열효과로 통일 할 수 있느냐다. 이는 보험급여 이슈와도 연관된다. 어떤 의견인가? 김-학계에서 시각차가 있는 부분이다. 일단 VERTIS CV 연구가 아직 전체 논문이 나온 상황이 아니니 이후 전문가들이 이 부분에 대해 분석하고 논쟁한 뒤에야 결론을 낼 수 있을 것이다. 개인적으로는 계열효과로 보는 것이 맞다고 생각한다. 적어도 심부전에 대한 효과는 분명한 경향이다. 임-작용 시간이 좀 다르다. 하프 라이프가 12~15시간 정도인데 약제마다 조금씩 다르다. 어떤 것은 15시간, 어떤 것은 12시간에 가깝다. 길다고 무조건 좋은 건 아니다. SGLT-2 억제제의 선택성에는 차이가 꽤 있다. 어떤 것은 2000배, 어떤건 200배에 불과하다. 선택성에 있어서 장기간 썼을 때 효과와 영향은 지켜봐야 한다. 화학적 구조식도 다른 만큼 이런 부분이 여러 장기에 어떻게 영향을 미칠지는 더 지켜봐야할 문제다. 최-계열효과를 논하기에는 아직 곤란할 것 같다. 무엇보다 해당 부분은 정말 많은 연구가 이뤄져야 하고 SGLT-2 억제제의 심혈관계, 심부전 혜택과 관련해서는 초기 단계이기 때문에 현재 시점에서 심혈관계 계열 효과를 논한다는 것은 굉장히 어렵다. 지금까지 심부전 분야에 20년 넘게 사용한 약제 중에서 계열효과를 인정받은 것은 ACE 억제제 한가지 뿐이다. 이-대체적으로 계열효과로 묶는게 맞을 거 같다. 그 근거로 제시할 수 있는 부분은 심부전, 신장병에 대한 효과다. 사망률 개선에 차이가 있었지만 분자구조특성, 수용체 선택성 등 다양한 부분에서 근거를 제시해야하는데 그러려면 추가 연구가 필요하다. 학급으로 보면 1등과 2등도 우리반이지만 3등과 4등 우리반인 셈이다. 한편 계열효과가 아니라고 주장하는 순간 너무 복잡해진다. 수많은 임상을 다시 해야하고, 분자구조 분석도 다시 해야 한다. 제약사입장에서는 우리건 좋고 니네건 나쁘다라는 이분법적 논리가 생길거다. 정답은 "저것도 좋지만 이것도 좋다"이다. 학문적으로 봤을때도 어느 하나가 두드러진다는 근거는 없다. Q. 핵심은 환자관리다. 새로운 연구를 계기로 같은 계열내에서도 환자 맞춤형 처방은 필요할 것으로 보는지, 크게 변별력이 없다고 보나? 김대중 교수. 김-이 부분도 논란이 있을 수 있는 부분이다. 결국 의사의 취향이 좌우할 것이다. 계열효과를 보고 처방할 것인냐, 근거만 철저히 볼 것이냐는 결국 의사의 결정이다. 이프라글리플로진 성분이 대표적이지 않겠나. CVOT 연구가 전혀 없는데 이를 SGLT-2 억제제 계열로 묶어 볼 것이냐 당뇨약으로만 볼 것이냐 이건 결국 의사의 선택이고 결정이다. 임-아직은 성분별로 특정 환자에게 써야 한다는 근거가 부족하다. 내가 처방을 낼 경우 가능한한 근거를 철저히 보고 있다. 심혈관 질환이 있었고 재발을 줄이는 게 아주 중요하면 엠파글리플로진을 쓰고, 다양한 위험에서 심장 리스크를 줄이려면 다파글리플로진을 쓴다. 아직은 환자 적응증별로 이 성분이 더 낫다는 근거가 없는 만큼 결국 의사의 선택이다. 최-성분까지는 어렵겠지만 심장내과에서는 당뇨병이 있다면 SGLT-2 억제제를 더욱 적극적으로 사용해야 한다로 정리할 수 있다. 당뇨병 가이드라인을 살펴보면 1차 치료제로 메트포르민을 사용한 뒤 SGLT-2 억제제를 추가하도록 되어 있는데, 유럽에서는 SGLT-2 억제제를 1차 치료제로 제일 먼저 사용하라고 권고한다. 비용 문제를 고려하지 않는다면 심장이 좋지 않고 당뇨병이 있는 환자는 당연히 SGLT-2 억제제를 써야 한다. 이-SGLT-2 억제제를 썼을 때 기대효과가 좋을 같은 환자군은 정해져 있지만 그 중 어떤 성분을 써야 한다는 것은 정해져 있지 않다. 잘 알다시피 심부전이나 신장병에 확실히 데이터가 있지만 어떤 성분이 더 좋다는 근거는 없다. 개인적으로 SGLT-2 억제제를 굉장히 많이 쓰고 있는데 대체적으로 나이가 너무 많은 사람들에게 쓰면 합병증이 있어서 임상에 참여한 환자군보다 좀 더 젊은 환자. 또 일찍 효과를 볼 수 있을 만한 환자에게 쓰고 있다. 최근 심장내과에서는 고위험 환자나 이미 병이 있어서 재활이 필요한 환자들에게 처방해보려고 시도하고 있다.